研究課題
T細胞の活性化・機能発現には抗原特異的なシグナルに加えて、補助シグナルが重要であり、中でもCD28ファミリー分子が最も重要な役割を果たしている。CD28ファミリー分子であるCD28及びICOSの細胞内領域に変異を持つトランスジェニックマウス(Tg)を作製し、CD28及びICOSを介するシグナルの役割について検討した。また、GVH病の動物モデルを用いてin vivoにおけるCD28シグナルの役割について検討した。CD28補助シグナルは、T細胞増殖因子であるIL-2の産生を強力に促進する。一方、ICOSのIL-2産生誘導能は弱い。そこでICOS細胞内領域の機能的モチーフであるYMFMモチーフをCD28が有するYMNMモチーフに置換した、ICOS YMNM-TgマウスのT細胞をTCRとICOSに刺激をしたところ、CD28刺激とは異なり、強いIL-2産生は誘導されなかった。さらに、ICOS分子の細胞内領域をCD28の細胞内領域に置換した、ICOS-CD28 chimera-TgマウスのT細胞でも強いIL-2産生は誘導されなかった。以上から、CD28の強いIL-2産生誘導能には、細胞内領域のみならず、細胞膜貫通領域や細胞外領域も関与している可能性が示唆された。変異CD28を発現するTgマウスをドナーとし、急性GVH病の動物モデルを誘導したところ、WT CD28を発現するマウス以外は急性GVH病が発症しなかったことから、CD28細胞内領域の変異を導入したいずれのモチーフも急性GVH病の誘導に重要であることが明らかとなった。また、細胞内領域を欠失した変異CD28を発現するマウスをホストに慢性GVH病を誘導したところ、野生型をホストとした場合は見られない全身性強皮症様症状が誘導された。今後、この病状の変化を明らかにすることで、強皮症様症状に関わるメカニズムを明らかにする計画である。
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Eur.J.Immunol.
巻: (in press)
