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ネクローシスDNA断片化酵素DNaseγの遺伝子欠損マウス(KOマウス)を用いて、その生理機能の解析を行った。in vivoにおけるネクローシス誘導系である解熱鎮痛剤アセトアミノフェンの大量投与により肝細胞ネクローシスを誘導したところ、野生型マウスに比べKOマウスでは感受性が亢進し、生存率は低下し、ALT値も高かった。KOマウスでは肝臓全体にわたり広範囲にネクローシス領域が広がっていたが、ネクローシス細胞核の変性は軽微で、炎症細胞の浸潤、さらには肝細胞の再生も抑制されていた。このメカニズムとしては、DNA断片化が抑制されることにより、ネクローシス細胞核からの何らかのDAMPs(damage-associated molecular pattern molecules)生成が阻害され、自然免疫系を中心とした生体防御反応が減弱し、最終的にアセトアミノフェンに対する抵抗性の低下につながっているものと予想された。このDAMPs候補として、ヌクレオソーム、HMGB1、SAP130を想定し、検討を行った。またKOマウスで見られた壊死細胞核の断片化の抑制が、本当にDNaseγによるのかどうかを調べるために、ハイドロダイナミックインジェクション法や、高分子ミセルを用いた発現ベクターのマウスへの直接投与を試みた。
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