| 研究概要 |
T細胞シグナルのイメージング解析から、当研究代表者は、T細胞受容体(TCR)数十個とその下流のシグナル伝達分子から成る、T細胞の活性化を司る最小ユニット「TCRマイクロクラスター」を発見した(Nat.Immunol.,2005)。また、正の補助刺激受容体CD28が、新たな活性中心を作り、TCR近傍のシグナル伝達経路と協調的に、T細胞の活性化を増強・遷延させていることを明らかにした(Immunity,2008)。更に、昨年度、CD28とリガンドを共有する負の補助刺激受容体CTLA-4が、抑制性マイクロクラスターを形成し、CD28シグナルを阻害、T細胞を不活性化させる分子機構を、イメージング解析にて明らかにした(Immunity,2010)。もう一つの負の補助刺激受容体PD-1は、その抗体療法が担癌状態における免疫賦活化効果や慢性ウイルス感染症根治に対して有効とされ、臨床的にも重要な分子である。本年度当研究課題において研究代表者は、PD-1クラスターの分子イメージングに成功し、TCRマイクロクラスターと同じ部位に抑制性マイクロクラスターを形成、フォスファターゼSHP2を特異的にリクルートし、TCRマイクロクラスターに凝集するTCR近傍のシグナル伝達分子を広範に脱リン酸化することを明らかにした。さらに、近年慢性ウイルス感染に重要であると注目されている消耗性T細胞においても、PD-1マイクロクラスターが形成されること、PD-1マイクロクラスターの形成阻害が消耗性T細胞の不応答の解除に関連していることを明らかにした。T細胞が持つ多様な負のフィードバック機構、特にCTLA-4やPD-1を介する抑制制御を、イメージングという新たな視点から解明することで、今後,上記免疫療法への応用も期待できる。
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