全身炎症モデルにおける多能性前駆細胞の同定および急性・慢性炎症性疾患への応用研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590589
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 山本 誠士 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 助教 (10456361)
• 研究分担者: 服部 裕一 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 教授 (50156361) ; 長井 良憲 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 准教授 (30431761)
• キーワード: 骨髄由来多能性前駆細胞 / 再生医療 / 炎症

研究概要

本研究は、敗血症病態における、おそらくは骨髄から動員されると考えられる骨髄由来多能性前駆細胞(bone marrow derived pluripotent progenitor cells ; BMDPPCs)を血液中に増加させ、急性肺傷害などの臓器傷害部位に誘導する新規治療原理を提案することを目的とする。これまでに我々は、敗血症病態で出現する幼若球と評価されている白血球系の中に、抗CD68抗体陰性(非マクロファージ性)、抗cytokeratin抗体陽性(上皮性)の特徴を持つ細胞を見出している。これらの細胞は、2型肺胞上皮細胞や血管内皮細胞に分化する可能性が考えられ、あるいは2型肺胞上皮細胞や血管内皮細胞に対し生存を促す作用があると考えられた。
平成22年度までに、LPS誘導敗血症モデル肺において、細胞表面抗原の違いにより少なくとも2種類のBMDPPCsの存在が考えられた。FACSを用いた解析の結果、CD34陰性BMDPPCsは非常にacuteに動員されることが明らかとなった。一方、CD34陽性のBMDPPCsは、CD34陰性BMDPPCsよりも動員が遅いことが確認された。2種類のBMDPPCsを培養した結果、CD34陽性のBMDPPCsのみ培養が可能で、貪食能を有することも観察された。免疫細胞化学による表面抗原の解析結果から、CD34陽性細胞はマクロファージ系抗原を示さず、増殖能および分化能を有する可能性が示唆された。従って2種類のBMDPPCsは、LPSによって肺に動員されてくるが、それぞれ細胞機能が異なることが推察された。in vivoでの細胞動態を明らかにするために、GFPマウスよりFACSを用いて調整したCD34陽性あるいはCD34陰性BMDPPCsを、LPSによって炎症誘導をかけたマウスに静脈投与し、肺への移行と増殖または分化能を確認する研究を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes mobilization of macrophage lineage cells from bone marrow and stimulates solid tumor growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Yamamoto S, Osawa T, Shibuya M
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 70 ページ: 8211-8221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insights into sepsis therapeutic design based on the apoptotic death pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Takano KI, Teramae H, Yamamoto S, Yokoo H, Matsuda N
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 114 ページ: 354-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of histamine H4 receptors contributes to splenic apoptosis in septic mice : counteraction of the anti-apoptotic action of nuclear factor-κB. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Teramae H, Futatsugi M, Takano KI, Yamamoto S, Tomita K, Suzuki T, Yokoo H, Koike K, Hattori Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 332 ページ: 730-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of retinoic acid-related orphan receptor-α in differentiation of human mesenchymal stem cells along with osteoblastic lineage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Cooper L, Watanabe K, Yamamoto S, Inoue H, Mishima K, Saito I
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 77 ページ: 28-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased death receptor pathway of apoptotic signaling in septic mouseaorta : effect of systemic delivery of FADD siRNA. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Teramae H, Yamamoto S, Takano KI, Takano Y, Hattori Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 298 ページ: H92-H101
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経発生期の血管発生に関与するペリサイトのリクルートメント. (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士, 村松昌, 東英梨月, 堂本光子, 大澤毅, 高橋宏行, 高野健一, 浦壁聡美, 新飯田俊平, 澁谷正史, 松田直之, 服部裕一
  • 雑誌名: 脈管学 巻: 50 ページ: 197-201
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症性警笛細胞と多臓器不全. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松田直之, 山本尚範, 寺前洋生, 山本誠士
  • 雑誌名: Anesthesia 21 Century 巻: 12 ページ: 2325-2332
  • 査読あり
• [学会発表] CNS pericytes originate from the circulating hematopoietic progenitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Muramatsu M, Azuma E, Dohmoto M, Kita S, Iwamoto T, Komuro I, Takano KI, Niida S, Shibuya M, Matsuda N, Hattori Y
  • 学会等名: 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 20100717-20100723
• [学会発表] Pitavastatin improves lung inflammation and survival in septic mice : prevention of reduced lung glucocorticoid receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano KI, Yamamoto S, Tomita K, Yamazaki H, Yokoo H, Takano Y, Hattori Y
  • 学会等名: 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 20100717-20100723
• [学会発表] NG2 positive cerebral microvascular pericytes are potentially derived from circulating myeloid progenitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Muramatsu M, Azuma E, Dohmoto M, Koo BN, Mukouyama Y, Osawa T, Takahashi H, Takano KI, Watanabe Y, Ikutani M, Nagai Y, Takatsu K, Usui I, Tobe K, Niida S, Shibuya M, Matsuda N, Hattori Y
  • 学会等名: The 16th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: UCLA, Los Angeles, California
  • 年月日: 20100620-20100624
• [学会発表] Ncx1変異体マウスを用いた神経発生期におけるペリサイトリクルートメントの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本越圭, 村松昌, 東英梨月, 堂本光子, 喜多紗斗美, 岩本隆宏, 大澤毅, 高橋宏行, 渡邊泰秀, 小室一成, 高野健一, 新飯田俊平, 澁谷正史, 松田直之, 服部裕一
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Cerebrovascular pericytes are potentially derived from the circulating myeloid progenitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Muramatsu M, Azuma E, Dohmoto M, Osawa T, Takahashi H, Takano KI, Ikutani M, Nagai Y, Takatsu K, Usui I, Tobe K, Niida S, Shibuya M, Matsuda N, Hattori Y
  • 学会等名: Keystone Symposia, Angiogenesis in Health and Disease
  • 発表場所: Keystone, Colorado
  • 年月日: 20100228-20100305
• [学会発表] Inhaled TAK1 siRNA improves lung inflammation and apoptosis by reducing transcriptional activity of NF-κB and AP-1 in septic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Hattori Y, Yamamoto S, Teramae H, Koike K
  • 学会等名: Society of Critical Care Medicine 39th Critical Care Congress
  • 発表場所: Miami, Florida
  • 年月日: 20100109-20100113
• [学会発表] マウス脳血管内皮細胞株を用いたEndothelial microparticles(EMP)のin vitro産生系の確立および疾患バイオマーカーとしての可能性の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士, 東英梨月, 村松昌, 宮崎賢治, 佐竹美芽, 堂本光子, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 新飯田俊平, 服部裕一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] マウス創傷治癒モデルにおけるmacrophage系細胞の血管新生への関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東英梨月, 山本誠士, 新飯田俊平, 堂本光子, 服部裕一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 脳血管内皮細胞株を用いたendothelial microparticles(EMP)のin vitro産生系の確立およびin vivo病態モデルでの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士, 東英梨月, 村松昌, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 渡邉淳, 堂本光子, 新飯田俊平, 服部裕一
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] マウス創傷治癒モデルにおける創傷面血管新生へのmacrophage系細胞の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東英梨月, 山本誠士, 新飯田俊平, 堂本光子, 服部裕一
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] VEGFR-1 signaling promotes mobilization of macrophage-lineage cells from bone marrow and stimulated tumor growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: 村松昌, 山本誠士, 大澤毅, 澁谷正史
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 血管内皮細胞株を用いたEndothelial microparticles(EMP)の効率的な産生系の確立および疾患バイオマーカーとしての可能性の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士, 東英梨月, 村松昌, 宮崎賢治, 佐竹美芽, 堂本光子, 柳橋努, 生谷尚士, 長井良憲, 高津聖志, 新飯田俊平, 服部裕一
  • 学会等名: 第20回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-11-11
• [学会発表] Endotheiial microparticles(EMP)のin vitro産生系の確立およびin vivo病態モデルでの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士, 東英梨月, 村松昌, 宮崎賢治, 佐竹美芽, 堂本光子, 新飯田俊平, 服部裕一
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-10-10
• [学会発表] 脳微小血管ヘリクルートされるペリサイト前駆細胞の起源 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本誠土, 村松昌, 東英梨月, 堂本光子, 大澤毅, 高橋宏行, 高野健一, 新飯田俊平, 澁谷正史, 松田直之, 服部裕一
  • 学会等名: 第52回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] Involvement of Flt-1 signal in solid tumor growth and tumorangiogenesis via recruitment of macrophage-lineage cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Yamamoto S, Osawa T, Shibuya M
  • 学会等名: The American Association for Cancer Research 101st Annual Meeting
  • 発表場所: Washington D.C.USA
  • 年月日: 2010-04-19
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pharma/index.html