本邦で見出された新規多剤耐性変異N348IのHIV逆転写酵素に及ぼす影響

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590591
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 児玉 栄一 東北大学, 病院, 助教 (50271151)
• キーワード: ウイルス / HIV / 薬剤耐性 / 逆転写酵素 / 多剤耐性

研究概要

本研究では平成21年度から23年度にかけて、HIV逆転写酵素における非核酸・核酸系逆転写酵素阻害剤という異なる作用機序を有する薬剤に対して多剤交差耐性を示す耐性変異N3481について解析した。このN3481はこれまで耐性変異解析に含まれていなかった領域である。この部位を申請時から症例数を増やして解析することによってN3481稀な変異ではないことが明らかとなった。またN3481だけでなく、A376Sなど他の変異も同様に耐性を付与することを見出した。N3481の耐性機序は一度取り込まれた核酸系逆転写酵素阻害剤のexcisionであり、T215Yに代表されるthymidine associated mutationsと組み合わせることでさらなる高度耐性がもたらされる。一方、米国ミズーリ大学との共同研究によって非核酸系逆転写酵素阻害剤に対してはそれらの酵素への結合能が低下することが耐性機序であることを見出している。これらの実験はリコンビナント逆転写酵素を用いたアッセイで明らかとした。
上記の解析に併せて新たな耐性変異K70Qも同定することができた。この耐性変異はQ151Mという高度多剤耐性変異に加わることで、Q151Mを阻害できるtenofovirに対しても耐性を示してしまう。そのため、この変異が出現した場合、核酸系としてはlamivudineまたは非核酸系逆転写酵素阻害剤を用いることが望ましいと考えられる。
一方で、研究代表者がこれまで開発してきた新規逆転写酵素阻害剤は、これらのウイルスに対しても非常に強い感受性を有していたこどを明らかとしたことから、今後の治療法の改善に役立たせることができると思われる。この一連の研究では、臨床サンプルを解析し、新たな耐性変異の獲得状況を調べるとともに、その耐性メカニズムを解析、有用な薬剤の探索を行った。この成果は難治性疾患であるHIV感染症のさらなる治療効果の増強に役立つと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Biochemical, inhibition, and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanyaradzwa P. Ndongwe, Adeyemi O. Adedeji, Eleftherios Michailidis, Yee Tsuey Ong, Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Emily M. Ryan, Devendra K. Rai, Karen A. Kirby, Angela S. Whatley, Donald H. Burke, Marc Johnson, Shilei Ding, Yi-Min Zheng, Shan-Lu Liu, E
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 40 ページ: 345-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigallocatechin gallate inhibits HIV reverse transcription step (2011)
  • 著者名/発表者名: Shenwei Li, Toshio Hattori, Eiichi N Kodama
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry and Chemotherapy 巻: 21 ページ: 239-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sugar ring conformation of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine and its recognition by the polymerase active site of HIV reverse transcriptase (2011)
  • 著者名/発表者名: Karen A. Kirby, Kamalendra Singh, Eleftherios Michailidis, Bruno Marchand, Eiichi N. Kodama, Noriyuki Ashida, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, Stefan G. Sarafianos
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Biology 巻: 57 ページ: 39-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent anti-HIV-1 activity of N-HR-derived pep tides including a deep pocket-forming region without antagonistic effect on T-20 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Izumi, Kentaro Watanabe, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Masao Matsuoka, Stefan G.Sarafianos, Eiichi N.Kodama
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry and Chemotherapy 巻: 22 ページ: 51-55
  • DOI: 10.3851/MP1836
  • 査読あり
• [雑誌論文] K70Q adds high-level tenofovir resistance to "Q151M complex" HIV reverse transcriptase through the enhanced discrimination mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Eiichi N.Kodama, Matthew M.Schuckmann, Karen A.Kirby, Eleftherios Michailidis, Yasuko Sakagami, Shinichi Oka, Kamalendra Singh, Stefan G.Sarafianos
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: E16242
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016242
  • 査読あり
• [学会発表] HIV-1 Reverse Transcriptase (RT) Polymorphism 172K Suppresses the Effeet of Clinically Relevant Drug Resistance Mutations to Both Nucleoside and Nonnucleoside RT Inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Karen A.Kirby, Eleftherios Michailidis, Xiongying Tu, Yee Tsuey One, Daniel T.Griffin, Matthew M.Schuckmann, Junko Tanuma, Shinichi Oka, Kamalendra Singh, Eiichi N.Kodama, Stefan G.Sarafianos
  • 学会等名: 12th Annual Symposium on Antiviral Drug Resistanee
  • 発表場所: ペンシルバニア アメリカ
  • 年月日: 20111106-20111109
• [学会発表] Effect of 4'- and 2-NRTI Substitutions on the Inhibition Mechanism of HIV Reverse Transcriptase (2011)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Stephen H.Hughes, Emily M.Ryan, Atsuko Hachiya, Devendra Rai, Jordan Wilkins, Kamlendra Singh, Bruno Marchand, Mark Hannink, B.Christie Vu, Victor Marquez, Ei-Ichi Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A.Parniak, Stefan G.Sarafianos
  • 学会等名: 12th Annual Symposium on Antiviral Drug Resistanee
  • 発表場所: ペンシルバニア アメリカ
  • 年月日: 20111106-20111109
• [備考]
  • URL: http://www.rid.med.tohoku.ac.jp/index.html