単クローン抗体による脳梗塞及び脳浮腫の治療法開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 劉 克約 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (40432637)
• 研究分担者: 西堀 正洋 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943) ; 和氣 秀徳 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60570520) ; 高橋 英夫 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60335627)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 脳梗塞 / 脳浮腫 / 抗体医薬 / 血液脳関門 / 炎症 / HMGB1

研究概要

High mobility group box1(HMGB1)は、壊死細胞核から細胞外へ放出される新規サイトカイン分子である。申請者は、HMGB1を標的とする抗体医薬を発想し、すでにラット中大脳動脈2時間閉塞・再灌流モデルを用いて、抗HMGB1単クローン抗体の劇的な脳梗塞の改善、脳浮腫の抑制作用を明らかにしてきた。虚血再灌流の脳障害に対して、抗HMGB1抗体はBBB構造・機能の保護を中心として多数の炎症応答反応を抑制することで、脳梗塞の進行を止め、脳を保護したことを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-high mobility group box-1 monoclonal antibody protects the blood-brain barrier from ischemia-induced disruption in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Takahashi HK, Liu K, Wake H, Liu R, Maruo T, Date I, Yoshino T, Ohtsuka A, Mori S, Nishibori M
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42(5) ページ: 1420-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-mobility group box protein 1 neutralization reduces development of diet-induced atherosclerosis in apolipoproteine-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanellakis P, Agrotis A, Kyaw TS, Koulis C, Ahrens I, Mori S, Takahashi HK, Liu K, Peter K, Nishibori M, Bobik A
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31(2) ページ: 313-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Sp100 antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Wake H, Liu K, Takahashi HK, Nishibori M
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 68 Suppl 6 ページ: 711-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 inhibits advanced glycation end product induced adhesion molecule expression on monocytes, cytokine production, and lymphocyte proliferation during human mixed lymphocyte reaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Zhang J, Mori S, Liu K, Wake H, Liu R, Sadamori H, Matsuda H, Yagi T, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 34(3) ページ: 964-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of nicotine on advanced glycation end product-induced immune response in humanmonocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Liu K, Wake H, Mori S, Zhang J, Liu R, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 332(3) ページ: 1013-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end products enhance monocyte activation during human mixedlymphocyte reaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Takahashi HK, Mori S, Liu K, Wake H, Sadamori H, Matsuda H, Yagi T, Yoshino T, Nishibori M, Tanaka N
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 134(3) ページ: 345-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beta2-adrenoceptor stimulation inhibits advanced glycation end products-induced adhesion molecule expression and cytokine production in human peripheral bloodmononuclear cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Mori S, Liu K, Wake H, Zhang J, Liu R, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 627(1-3) ページ: 313-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] High mobility group box 1 complexed with heparin induced angiogenesis in a matrigelplug assay (2009)
  • 著者名/発表者名: Wake H, Mori S, Liu K, Takahashi HK, Nishibori M
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 63(5) ページ: 249-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histidine-rich glycoprotein inhibited high mobility group box 1 in complex with heparin-induced angiogenesis in matrigel plug assay (2009)
  • 著者名/発表者名: Wake H, Mori S, Liu K, Takahashi HK, Nishibori M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 623(1-3) ページ: 89-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of in vitro binding assay of high mobility group box-1 and S100A12 to receptor for advanced glycation endproducts : heparin's effect on binding (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu R, Mori S, Wake H, Zhang J, Liu K, Izushi Y, Takahashi HK, Peng B, Nishibori M
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 63(4) ページ: 203-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 inhibits advanced glycation end product-induced adhesion molecule expression, cytokine production, and lymphocyte proliferation in human peripheral blood mononuclear cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Liu K, Wake H, Mori S, Zhang J, Liu R, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 331(2) ページ: 656-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine inhibits advanced glycation end products-induced adhesion molecule expression on human monocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Wake H, Takahashi HK, Mori S, Liu K, Yoshino T, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 330(3) ページ: 826-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end products subspecies-selectively induce adhesion molecule expression and cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi HK, Mori S, Wake H, Liu K, Yoshino T, Ohashi K, Tanaka N, Shikata K, Makino H, Nishibori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 330(1) ページ: 89-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effect of anti-nucleokine monoclonal antibody on ischemic braininfarction (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Liu K, Takahashi HK, Nishibori M
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 129(1) ページ: 25-31
  • 査読あり
• [学会発表] 抗HMGB1抗体は脳虚血誘発性の血液-脳関門破綻を防ぐ (2011)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 愛知県産業労働センター
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] 脳虚血早期におけるHMGB1の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] ヒスチジンとジフェンヒドラミン併用による脳梗塞縮小効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 第14回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 神奈川川崎グランドホテル
  • 年月日: 2010-10-24
• [学会発表] Anti-high mobility group box1 monoclonal antibody protects blood-brain barrier from ischemic insult in rat (2010)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 14th International Congress Of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Disruption of BBB in rat MCAO and a protective effect of anti-HMGB1 antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 16th World Congress on Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Bella Center Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-07-19
• [学会発表] ラット中大脳動脈閉塞・再灌流モデルにおける抗HMGB1単クローン抗体の効果:脳血管透過性亢進に対する影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 劉克約, 他
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-03-18
• [産業財産権] 外傷性神経障害治療剤 (2010)
  • 発明者名: 西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約、伊達勲、大熊佑、友野靖子
  • 権利者名: 西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約、伊達勲、大熊佑、友野靖子
  • 産業財産権番号: 特願、特願2010-270133
  • 出願年月日: 2010-12-03
• [産業財産権] RAGEとAGEの結合抑制剤のスクリーニング方法 (2010)
  • 発明者名: 西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約
  • 権利者名: 西堀正洋、森秀治、高橋英夫、和氣秀徳、劉克約
  • 産業財産権番号: 特願、特願2010-214019PCT/JP2011/071669
  • 出願年月日: 2010-09-24
• [産業財産権] アデローム動脈硬化抑制剤 (2009)
  • 発明者名: 西堀正洋、森秀治、高橋英夫、友野靖子、足立尚登、劉克約
  • 権利者名: 岡山大学
  • 産業財産権番号: 特願、特願2009-223472PCT/JP2010/066683
  • 出願年月日: 2009-09-28