研究課題
脂肪細胞に特異的に発現しているアディポネクチンが注目されている。アディポネクチンがインスリン感受性を増強することより、2型糖尿病などの生活習慣病を克服するための鍵分子であることが最近の研究の進展により明らかにされたからである。そこで我々はこれらの知見を基に、アディポネクチン発現促進物質の検索系をまず確立した。本研究では、この新しい検索系を駆使してアディポネクチン発現促進物質を見出してその作用機序を明らかにし、2型糖尿病治療薬として開発するための基盤を確立する。本年度は以下の点について研究を行った。1.放線菌由来のnocapyrone Bとnocapyrone Eがアディポネクチン発現促進作用を有することを明らかにした。しかし、ルシフェラーゼレポーターアッセイは、両化合物がfullなPPARγアゴニストであるチアゾリジン化合物とは異なる機序によりアディポネクチンの発現を促進することを示唆した。2.理研・天然物化合物バンクのパイロットライブラリーを用いて、ST-13前駆脂肪細胞分化誘導活性を指標にしてアディポネクチン発現促進物質候補の探索を行ったところ、実に16.5%(66/400)のものが強い細胞分化誘導活性を示した。そこでその中でも特に強い活性を示すものの一つであるR-34についてアディポネクチン発現促進作用を検討した。その結果、R-34はアディポネクチンの分泌タンパク質量とmRNA発現量を濃度に依存して増大した。一方R-34のPPARγアゴニスト活性は統計学的には有意であるが、full PPARγアゴニストであるチアゾリジン化合物に比べて非常に弱いことより、partial PPARγアゴニスト活性を持つと考えられる。さらに興味深いことに、R-34が細胞内への糖取り込みの決定因子であるGLUT4 mRNAの発現量を促進することも見出した。
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J.Antibiot.(Tokyo)
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DOI:0.1038/ja.2011.132.
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