肺静脈の電気的興奮を制御する心房細動治療標的分子に関する研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590602
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 高原 章 東邦大学, 薬学部, 教授 (80377481)
• 連携研究者: 行方 衣由紀 東邦大学, 薬学部, 講師 (30510309)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 心房細動 / 肺静脈 / 異常自動能 / 撃発活動 / 活動電位 / カルバコール / 抗不整脈薬

研究概要

本研究は肺静脈の電気生理学的特徴を明らかにすることを目的とし、肺静脈組織の電気的活動性ならびにイオンチャネル機能や細胞内Ca^<2+>動態に影響を与える薬物の肺静脈における応答性を検討した。肺静脈に局在する心筋では静止膜電位が心房筋より浅く、Ca^<2+>過負荷が生じやすい環境であり、不整脈の発生原因となる撃発活動が生じやすい電気生理学的特性を有することが明らかになった。ムスカリン受容体またはGIRKチャネルは活性化により肺静脈の膜電位を過分極させるため、撃発活動を強力に抑制できる分子ターゲットになりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Electrophysiological effects of the class Ic antiarrhythmic drug pilsicainide on the guinea-pig pulmonary vein myocardium (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Takeda K, Tsuneoka Y, Hagiwara M, Namekata I, Tanaka H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 118(4) ページ: 506-511
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.12022FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking effect of NIP-142 on the KCNQ1/KCNE1 channel current expressed in HEK293 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Tsuruoka N, Tsuneoka Y, Matsuda T, Takahara A, Tanaka Y, Suzuki T, Takahashi T, Iida-Tanaka N, Tanaka H
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 34(1) ページ: 153-155
  • DOI: DOI:10.1248/bpb.34.153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiological and pharmacological characteristics of triggered activity elicited in guinea-pig pulmonary vein myocardium (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugimoto T, Kitamura T, Takeda K, Tsuneoka Y, Namekata I, Tanaka H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115(2) ページ: 176-181
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10232FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental changes in action potential prolongation by K^+channel blockers in the chick myocardium (2011)
  • 著者名/発表者名: Nouchi H, Kiryu N, Kimata M, Namekata I, Takahara A, Shigenobu K, Tanaka H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115(2) ページ: 235-238
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10205SC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurements of cardiac ion channel subunits in the chronic atrioventricular block dog (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Wagatsuma H, Aritomi S, Konda T, Akie Y, Nakamura Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 116(1) ページ: 132-135
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.11019SC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis and biological evaluations of(+)-and(-)-6-dimethoxymethyl-1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives blocking N-type calcium channels (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Ohno S, Niwa S, Tokumasu M, Hagiwara M, Koganei H, Fujita S, Takeda T, Saitou Y, Iwayama S, Takahara A, Iwata S, Shoji M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21(11) ページ: 3317-3319
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of short-term variability of repolarization as a marker for monitoring a safe exercise training in patients with cardiac diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi I, Sugiyama A, Takahara A, Watabe H, Kuroki K, Igawa M, Enomoto T, Iida K, Koseki S, Aonuma K
  • 雑誌名: Int. Heart J 巻: 52(5) ページ: 304-307
  • DOI: DOI:10.1536/ihj.52.304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular effects of azelnidipine in comparison with those of amlodipine assessed in the halothane-anesthetized dogs (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishizaka T, Takahara A, Iwasaki H, Mitsumori Y, Kise H, Nakamura Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 巻: 106(2) ページ: 135-143
  • DOI: DOI:10.1111/j.1742-7843.2009.00478.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of NIP-142 on potassium channel α-subunits Kv1.5, Kv4.2 and Kv4.3, and mouse atrial repolarization (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Namekata I, Hamaguchi S, Kawamura T, Masuda H, Tanaka Y, Iida-Tanaka N, Takahara A
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 33(1) ページ: 138-141
  • DOI: DOI:10.1248/bpb.33.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] H_2 receptor-mediated positive inotropic effect of histamine in neonatal guinea-pig left atria (2010)
  • 著者名/発表者名: Agata N, Kato Y, Namekata I, Takahara A, Tanaka H, Chino D, Koike K, Tanaka Y
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 33(12) ページ: 2033-2035
  • DOI: DOI:10.1248/bpb.33.2033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of S(+)-efonidipine on the rabbit sinus node action potential and calcium channel subunits CaV1.2, CaV1.3 and CaV3.1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Namekata I, Ogawa T, Tsuneoka Y, Komikado C, Takahara A, Iida-Tanaka N, Izumi-Nakaseko H, Tsuru H, Adachi-Akahane S
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 649(1-3) ページ: 263-267
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejphar.2010.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular calcium and membrane potential oscillations in the guinea pig and rat pulmonary vein myocardium (2010)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Tsuneoka Y, Akiba A, Nakamura H, Shimada H, Takahara A, Tanaka H
  • 雑誌名: bioimages 巻: 18 ページ: 11-22
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bioimages/18/0/18_0_11/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term blockade of L/N-type Ca^<2+> channels by cilnidipine ameliorates repolarization abnormality of the canine hypertrophied heart (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura Y, Wagatsuma H, Aritomi S, Nakayama A, Satoh Y, Akie Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 巻: 158(5) ページ: 1366-1374
  • DOI: DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00407.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Famotidine neither affects action potential parameters nor inhibits HERG K^+current (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Takahara A, Sugiyama A
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci 巻: 34(5) ページ: 563-567
  • DOI: DOI:10.2131/jts.34.563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clobutinol delays ventricular repolarization in the guinea pig heart : comparison with cardiac effects of hERG K^+channel inhibitor E-4031 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sasaki R, Nakamura M, Sendo A, Sakurai Y, Namekata I, Tanaka H
  • 雑誌名: J. Cardiovasc. Pharmacol 巻: 54(6) ページ: 552-559
  • DOI: DOI:10.1097/FJC.0b013e3181bfb17c
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心臓カテーテル検査時に肺動脈解離を起こしたビーグル犬の1例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 安東賢太郎, 中村裕二, 高原章, 杉山篤
  • 雑誌名: 動物の循環器 巻: 41(2) ページ: 44-48
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsvc/41/2/41_2_44/_article/-char/ja/
  • 査読あり
• [学会発表] 麻酔ウサギを用いた心房・心室の電気生理学的特性の同時評価モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 米山史陽, 萩原美帆子, 千葉俊樹, 高原章
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] アドリアマイシン誘発心腎障害モデルラットに対するL/N型カルシウム拮抗薬シルニジピンの効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有冨静, 新沼多美, 川上麻衣, 北原吉朗, 高原章
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] マウス心筋の再分極過程の特徴:心電図と単相性活動電位を用いた評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間邦恵, 田中光, 高原章
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] シプロフロキサシンの心臓電気薬理学的作用:ハロセン麻酔モルモットモデルによる検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原香織, 木村伊都紀, 松尾和廣, 田中光, 高原章
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] モルモット心房におけるoseltamivirの電気生理作用特性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木早苗, 恒岡弥生, 田中光, 高原章
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] ハロセン麻酔モルモットモデルにおけるジフェンヒドラミンおよびクロペラスチンの心臓電気薬理学的作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高原章、藤原香織、大槻篤史、岡貴之、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] モルモット肺静脈の興奮伝導に対するベプリジルの作用特性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高原章、竹田潔、恒岡弥生、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第27回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋の組織・細胞の形態および自発活動 (2010)
  • 著者名/発表者名: 恒岡弥生、行方衣由紀、高原章、川西徹、田中光
  • 学会等名: 第19回日本バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] Electropharmacological analysis of triggered activity in the pulmonary vein myocardium of the guinea pig (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugimoto T, Takeda K, Namekata I, Tanaka H
  • 学会等名: World Pharma 2010-16th World Congress of Basic Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Danmark
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] Effects of SERCA activators, ellagic acid and gingerol, on diabetes mellitus-induced diastolic dysfunction in isolated murine ventricular myocardia (2010)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Ohara M, Hirota Y, Kawanishi T, Takahara A, Tanaka H
  • 学会等名: World Pharma 2010-16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Danmark
  • 年月日: 2010-07-20
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋における自発活動の電気生理学的および薬理学的性質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 行方衣由紀, 恒岡弥生, 高原章, 田中光
  • 学会等名: 第115回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 鎮咳薬クロペラスチンのhERG K+電流に対する作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡貴之、大槻篤史、高原章、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] モルモット摘出左心房-肺静脈標本におけるベプリジルの電気生理学的作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹田潔、行方衣由紀、高原章、田中光
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋の電気的自発活動およびカルシウム動態の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 恒岡弥生、行方衣由紀、高原章、田中光
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] 動静脈瘻心肥大ラットの心房におけるカルバコールの電気生理学的作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福本真利江、行方衣由紀、高原章、田中光
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] 鎮咳薬クロブチノールの催不整脈特性: E-4031との比較 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高原章、中村真理子、佐々木梨江子、仙道晶子、岡貴之、大槻篤史、櫻井悠紀子、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] ピルジカイニド経皮貼付剤の薬理作用と電気生理学的効果:慢性房室ブロック犬心房での検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩崎宏、高原章、中村裕二、佐藤吉沖、永井猛、新開規弘、杉山篤
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] Electro-physiological and pharmacological properties of the isolated guinea-pig pulmonary vein myocardium (2009)
  • 著者名/発表者名: Namekata I, Tsuneoka Y, Sugimoto T, Takeda K, Kawanishi T, Nakamura R, Takahara A, Tanaka H
  • 学会等名: The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] モルモット肺静脈心筋の自発活動へのNa^+/Ca^<2+>交換機構と筋小胞体の寄与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 恒岡弥生、杉本貴彦、竹田潔、行方衣由紀、高原章、田中光
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] モルモット肺静脈に誘発される撃発活動の電気薬理学的特性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高原章、杉本貴彦、行方衣由紀、田中光
  • 学会等名: 第26回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-07-02
• [備考]
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp
• [産業財産権] 持続型心房細動モデル動物、その持続型心房細動誘発方法及び製造方法 (2011)
  • 発明者名: 高原章
  • 権利者名: 東邦大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-144710
  • 出願年月日: 2011-06-29
• [産業財産権] 心房細動を誘発させる方法 (2011)
  • 発明者名: 杉山篤,高原章,橋本敬太郎
  • 権利者名: 東邦大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-15743
  • 出願年月日: 2011-01-27
• [産業財産権] 心房細動モデル動物の作製方法、心房細動を誘発させる方法及び心房細動を誘発させた動物を用いた心房細動抑制剤の評価方法 (2011)
  • 発明者名: 杉山篤,高原章,橋本敬太郎
  • 権利者名: 東邦大学
  • 産業財産権番号: 特許、特許第4704712号
  • 取得年月日: 2011-03-18