亜ヒ酸製剤投与患者におけるヒ素感受性に関与する遺伝子の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590736
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 藤原 純子 島根大学, 医学部, 助教 (20346381)
• 研究分担者: 竹下 治男 島根大学, 医学部, 教授 (90292599)
• キーワード: 亜ヒ酸 / 感受性 / メチル化 / APL / 酸化 / AS3MT / 遺伝的多型形質 / 治療

研究概要

亜ヒ酸(三酸化ヒ素:ATO)は毒性元素として知られる一方、抗がん剤として用いられ、難治性・抵抗性急性前骨髄球性白血病(APL)患者に有効であることが報告されている。
ATO投与後の小児APL患者におけるヒ素代謝を明らかにするため、尿中ヒ素化合物を分析したところ、成人患者に比較して小児ではヒ素の代謝能が低い可能性を明らかにした。また8-hydroxy-2'-deoxyguanosine(8-OHdG)は活性酸素種によるDNAダメージにより生じるが、尿中8-OHdG濃度は尿中dimethylarsinic acid濃度と正の相関関係が認められた。
また、ヒ素に曝露したベトナム人における尿中8-OHdG濃度とDNA修復酵素であるhOGG1(humanoxoguanine glycosylase1)Ser326Cys遺伝子多型とapurinic/apyrimidinic endonuclease(APE1)Asp148Glu遺伝子多型の関連について調査を行ったところ、hOGG1Ser326Cys多型についてCys/CysではSer/CysおよびSer/Serに比べ有意に高かった。またAPE1Asp148GluについてAsp/GluはAsp/Aspに比べ有意に高いことが明らかになった。本研究からこれらの変異を有する人では酸化ストレスを強く受けやすいことが示唆された。今後は、ヒ素代謝に関わる酵素のみでなくDNA修復酵素についても考慮する必要があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine and arsenic compounds in urine and serum of a 4-year-old child suffering from acute promyelocytic leukemia during treatment with arsenic trioxide (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara J., Hasegawa M., Kanai R., Agusa T., Iwata H., Tanabe S., Yasuda T., Yamaguchi S., Takeshita H.
  • 雑誌名: Forensic Toxicol 巻: 29 ページ: 65-68
  • DOI: DOI:10.1007/s11419-010-0104-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional and genetic survey of all known the SNPs within human deoxyribonuclease I gene in wide-ranging ethnic groups (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara J, Ueki M, Yasuda T, Iida R, Soejima M, Koda Y, Kimura-Kataoka K, Kato H, Panduro A, Tongu M, Takeshita H.
  • 雑誌名: DNA and Cell Biol 巻: 30 ページ: 205-217
  • DOI: DOI:10.1089/dna.2010.1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid measurement of deoxyribonuclease I activity with the use of microchip electrophoresis based on DNA degradation (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara J, Tabuchi M, Yasuda T, Fujita Y, Takeshita H.
  • 雑誌名: Anal Biochem 巻: 413 ページ: 78-79
  • DOI: 10.1016/j.ab.2011.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants associated with arsenic metabolism within human arsenic (+3 oxidation state) methyltransferase show wide variation across multiple populations (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara J, Yasuda T, Kato H, Yuasa I, Panduro A, Kunito T, Takeshita H
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 85 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1007/s00204-010-0568-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] First survey of the three gene polymorphisms (PON1 Q192R, eNOS E298D and eNOS C-786T) potentially associated with coronary artery spasm in African populations and comparison with worldwide data (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara J, Yasuda T, Kawai Y, Morikawa N, Arakawa K, Koda Y, Soejima M, Kimura-Kataoka K, Takeshita H
  • 雑誌名: Cell Biochem Funct 巻: 29 ページ: 156-163
  • DOI: 10.1002/cbf.1721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the brackish water clam Corbicula japonica (Japanese name, Yamato-shijimi) and pecification of the growing district by PCR-based analysis of mitochondrial DNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara, J, Yasuda, T, Ueki M, Fujita Y, Nakamura M, Oshiumi C, Hosozawa T, Nabika T, Harada Y, Kobayashi T, Nakajima T, Takeshita H
  • 雑誌名: Environmental Forensics Journal 巻: 9 ページ: 25-31
  • DOI: 10.1080/15275922.2011.572951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Confirmation that SNPs in the high mobility group-A2 gene (HMGA2) are associated with adult height in the Japanese population ; wide-ranging population survey of height-related SNPs in HMGA2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshita H, Fujihara J, Soejima M, Koda Y, Kimura-Kataoka K, Ono R, Yuasa I, Iida R, Ueki M, Nagao M, Yasuda T
  • 雑誌名: Electrophoresis 巻: 32 ページ: 1844-1851
  • DOI: 10.1002/elps.201100128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global genetic analysis of all single nucleotide polymorphisms in exons of the human deoxyribonuclease I-like 3 gene and their effect on its catalytic activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueki M, Fuiihara J, Takeshita H, Kimura-Kataoka K, Iida R, Yuasa I, Kato H, Yasuda T
  • 雑誌名: Electrophoresis 巻: 32 ページ: 1465-1472
  • DOI: 10.1002/elps.201100064
  • 査読あり
• [学会発表] ヒ素代謝に関与するAS3MT遺伝子多型の民族差異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原純子, 竹下治男, 安田年博, 加藤秀章, 神田芳郎, 副島美貴子
  • 学会等名: 第95次日本法医学会総会
  • 発表場所: コラッセ福島
  • 年月日: 20110615-20110617
• [学会発表] Delta-aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) G177C (Asn59Lys)多型の頻度分布における民族差異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原純子, 竹下治男, 安田年博, 加藤秀章, 神田芳郎, 副島美貴子
  • 学会等名: 第95次日本法医学会総会
  • 発表場所: コラッセ福島
  • 年月日: 20110615-20110617
• [学会発表] 補体Iinnshiのイントロン7にみられるSTRについて(3)東アジアにおける分布 (2011)
  • 著者名/発表者名: 湯浅勲, 遠藤実, 入澤淑人、針原伸二, 西向弘明, 松末綾, 藤原純子, 竹下治男, 梅津和夫
  • 学会等名: 第95次日本法医学会総会
  • 発表場所: コラッセ福島
  • 年月日: 20110615-20110617
• [学会発表] ヒ素に曝露したベトナム人におけるDNA repair gene SNPが酸化ストレス感受性の差異に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原純子, 長谷川正紀, 岩田久人, 田辺信介, 竹下治男
  • 学会等名: 日本法中毒学会第30年会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 20110610-20110611