研究課題
C型慢性肝炎に対するペグインターフェロン(PEG-IFN)+リバビリン(RBV)併用療法の臨床成績からHCVゲノムのNS5A-ISDR、-IRRDRやコア領域変異(R70Q)(L91M)や宿主のIFNλ関連のIL28B SNPと関連することを、さらに多数の症例で明らかにした。しかもコア領域のアミノ酸変異は、疾患の進展とともに変異率が変化することや、単一個体でも経時的に変化することを示し、宿主ゲノムのIFNλ遺伝子近傍のIL28Bとも関連することを明らかにした。すなわちコアアミノ酸変異は宿主のゲノムの表現形として固体内で選択されていることを示し、PEG-IFN+RBV併用療法の治療効果や疾患の進展と関連する可能性を提唱した。またレプリコン系による検討でもIL28B変異は重要であり、ウイルス増殖や治療反応性に与える影響についても検討した。一方、近年使用可能となったHCVprotease阻害剤であるTalaprevir(TVR)を用いたPEG-IFN+RBV+TVRの3剤併用療法においてもこれらの変異は重要であり、とくにPEG-IFN+RBV療法での治療効果を予測することで、PEG-IFN+RBV+TVRの3剤併用療法の治療効果も推測できる可能性を示した。すなわちPEG-IFN+RBV療法の無反応例では3剤併用療法でも難治であり、これまでの検討で明らかになったHCVゲノム遺伝子変異は、PEG-IFN+RBVのみならず、PEG-IFN+RBV+TVR3剤併用療法においても臨床的に有用であることを示した。また、HCV protease阻害剤については、薬剤耐性が問題となるが、これまでの検討では薬剤耐性に関連した既報の遺伝子変異は、治療開始前からすでに存在するが3剤併用療法においては治療の支障にはならないこと示し、治療予測マーカーとしては必須ではないことが明らかになった。
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