核内受容体RXRを分子標的とした合成レチノイド併用肝発癌化学予防に関する研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590838
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50174470)
• 研究分担者: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90402198)
• キーワード: 非環式レチノイド / 核内受容体異常 / 併用化学発癌予防 / 肝細胞癌

研究概要

本研究は、レチノイド核内受容体RXRαを分子標的とする合成レチノイド(非環式レチノイド)と、作用機序(標的分子)の異なる薬剤を併用することで、相乗的な肝発癌の抑制効果や肝癌細胞の増殖抑制効果を誘導し、臨床的に有益な新規発癌予防法(薬)の開発を目指すことを目標とする。今年度の研究成果であるが、まず第2/3相臨床試験の結果として、非環式レチノイドが初発肝癌根治術後の再発を有意に抑制(相対リスク比0.267)することを、2010年アメリカ臨床腫瘍学会(ASCO)において報告した。基礎研究では、核内受容体FXRのagonistと非環式レチノイドを併用することで、肝癌細胞に相乗的にアポトーシスが誘導され、細胞増殖が抑制されることを明らかにした(論文準備中)。この相乗効果のメカニズムとして、MAPK/ERKとRXRαのリン酸化抑制が重要であったことより、今回の研究結果は、RXRαの異常リン酸化を解除する非環式レチノイドをkey compoundとした、併用肝発癌化学予防の有効性をあらためて示唆するものと考えられた。またこの考察は、非環式レチノイドとVitamin K_2の併用がMAPK/ERKとRXRαのリン酸化を抑制することでアポトーシスを誘導し、ヒト白血病細胞の増殖を相乗的に抑制した実験結果にも裏付けられるものである。一方、非環式レチノイドと肝硬変患者の栄養状態を改善する分岐鎖アミノ酸製剤の併用によって、レチノイド核内受容体RARβとp21の発現が相乗的に誘導され、肝癌組織移植片の増殖が抑制されることも確認されたが(論文準備中)、非環式レチノイドと既に肝硬変患者に使用されている分岐鎖アミノ酸製剤の併用に相乗効果が認められたことは、今後慢性肝疾患患者の包括的な肝発癌予防対策を考える上で、大変重要な研究結果であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic encephalopathy as a complication of liver cirrhosis : an Asian perspective. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki H, Shiraki M, Iwasa J, Terakura Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 25 ページ: 858-863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of IDO to attenuate liver injury in alpha-galactosylcerami de-induced hepatitis model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Hoshi M, Ohtaki H, Taguchi A, Ando K, Ishikawa T, Osawa Y , Hara A, Moriwaki H, Saito K, Seishima M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 185 ページ: 4554-4560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of acid sphingomyelinase of Kupffer cells in cholestatic liver injury in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Seki E, Adachi M, Suetsugu A, Ito H, Moriwaki H, Seishima M, Nagaki M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 51 ページ: 237-245.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated serum tumor necrosis factor-alpha and soluble tumor necrosis factor receptors correlate with aberrant energy metabolism in liver cirrhosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiraki M, Terakura Y, Iwasa J, Shimizu M, Miwa Y, Murakami N, Nagaki M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 26 ページ: 269-275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary supplementation with branched-chain amino acids suppresses diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-db/db mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasa J, Shimizu M, Shiraki M, Shirakami Y, Sakai H, Terakura Y, Takai K, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 460-467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin resistance raises the risk for recurrence of stage I hepato cellularcarcinoma after curative radiofrequency ablation in HCV-positive patiens : A prospective, case-series study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Nishigaki Y, Shimizu S, Naiki T, Hayashi H, Uematsu T, Sugihara J, Tomita E, Shimizu M, Nagaki M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 376-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the treatment of chronic hepatitis and cirrhosis due to hepatitis B virus infection for the fiscal year 2008 in Japan. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumada H, Okanoue T, Onji M, Moriwaki H, Izumi N, Tanaka E, Chayama K, Sakisaka S, Takehara T, Oketani M, Suzuki F, Toyota J, Nomura H, Yoshioka K, Seike M, Yotsuyanagi H, Ueno Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the treatment of chronic hepatitis and cirrhosis due to hepatitis C virus infection for the fiscal year 2008 in Japan. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumada H, Okanoue T, Onji M, Moriwaki H, Izumi N, Tanaka E, Chayama K, Sakisaka S, Takehara T, Oketani M, Suzuki F, Toyota J, Nomura H, Yoshioka K, Seike M, Yotsuyanagi H, Ueno Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 8-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyclic retinoid inhibits angiogenesis by suppressing the MAPK pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komi Y, Sogabe Y, Ishibashi N, Sato Y, Moriwaki H, Shimokado K, Kojima S.
  • 雑誌名: Lab Invet 巻: 99 ページ: 52-60
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ5「肝発癌・進展とインスリン抵抗性」インスリン抵抗性とIGF/IGF-1受容体シグナルを標的とした肥満関連肝発癌予防 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、岩砂淳平、森脇久隆
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20100527-28