核内受容体RXRを分子標的とした合成レチノイド併用肝発癌化学予防に関する研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590838
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (50174470)
• 研究分担者: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90402198)
• キーワード: 非環式レチノイド / 核内受容体異常 / 併用化学発癌予防 / 肝細胞癌

研究概要

本研究は、レチノイド核内受容体RXRαを分子標的とする合成レチノイド(非環式レチノイド)と、作用機序(標的分子)の異なる薬剤を併用することで、相乗的な肝発癌の抑制効果や肝癌細胞の増殖抑制効果を誘導し、臨床的に有益な新規発癌予防法(薬)の開発を目指すことを目標とする。今年度の研究成果であるが、まず第II/III相臨床試験(多施設共同試験)の部分集団解析結果として、非環式レチノイド(600mg/day)が、Child-PughAかつ根治治療前主腫瘍径が20mm未満の肝癌治療後肝硬変患者の再発または死亡のリスクを有意に抑制(ハザード比=0.38)することを、2011年アメリカ臨床腫瘍学会(ASCO)消化器癌シンポジウムにおいて報告した。本研究結果は、多中心性肝発癌に対する非環式レチノイドの有効性をより明確に示したものである。基礎研究では、非環式レチノイドがRasの活性化とERKおよびRXRαのリン酸化を抑制し、肝脂肪化と高インスリン血症を改善することで、マウスの肥満関連肝腫瘍形成を抑制すること、また非環式レチノイドと肝硬変患者の栄養状態を改善する分岐鎖アミノ酸製剤の併用によって、IGF-1R、ERKおよびRXRαのリン酸化が抑制され、RARβとp21の発現が相乗的に誘導されることで、肝癌組織移植片の増殖が抑制されることを明らかにした。肥満や糖尿病は肝発癌の危険因子であり、今日の社会的背景を考えれば、肥満に関連した肝発癌の更なる増加が危惧される。分岐鎖アミノ酸製剤は、肥満を合併した肝硬変患者の肝発癌を抑制することが明らかになっているが、非環式レチノイドによる肥満関連肝腫瘍形成の抑制効果と、同剤と分岐鎖アミノ酸の併用による相乗的な腫瘍増殖抑制効果を明らかにした今回の研究結果は、今後の慢性肝疾患患者の包括的な肝発癌予防対策を考える上で、大変重要な研究結果であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Acyclic retinoid inhibits diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BLKS/J-+(db)/+Lepr(db) mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Iwasa J, Yasuda Y, Kubota M, Takai K, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 4 ページ: 128-136
• [雑誌論文] Pitavastatin suppresses diethylnitrosamine-induced liver preneoplasms in male C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Yasuda Y, Sakai H, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 281
• [雑誌論文] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Adachi S, Masuda M, Kozawa O, Moriwaki H
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 55 ページ: 832-843
• [雑誌論文] Chemoprevention of hepatocellular carcinoma by acyclic retinoid (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Moriwaki H
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 16 ページ: 759-769
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor upregulates migration by altering focal adhesion formation via the Akt pathway in colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Yoshioka T, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 650 ページ: 145-150
• [雑誌論文] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Kawaguchi J, Shimizu M, Itani M, Nakamura M, Nishii Y, Yoshioka T, Hirose Y, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 26178-26187
• [雑誌論文] Ultraviolet enhances the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine by activation of 5' AMP-activated protein kinase (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi S, Yasuda I, Kawaguchi J, Yamauchi T, Nakashima M, Itani M, Nakamura M, Yoshioka T, Moriwaki H, Kozawa O
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 ページ: 53-59
• [雑誌論文] L-tryptophan-mediated enhancement of susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease is dependent on the mammalian target of rapamycin (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Kanamori H, Seki E, Hoshi M, Ohtani H, Yasuda Y, Ito H, Suetsugu A, Nagaki M, Moriwaki H, Saito K, Seishima M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 34800-34808
• [雑誌論文] Acid sphingomyelinase regulates glucose and lipid metabolism in hepatocytes through AKT activation and AMP-activated protein kinase suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa Y, Seki E, Kodama Y, Suetsugu A, Miura K, Adachi M, Ito H, Shiratori Y, Banno Y, Olefsky JM, Nagaki M, Moriwaki H, Brenner DA, Seishima M
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 25 ページ: 1133-1144
• [雑誌論文] Renin-angiotensin system inhibitors suppress azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Shimizu M, Sakai H, Yasuda Y, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 108-113
• [雑誌論文] Inhibition of Rho-associated coiled-coil containing protein kinase enhances the activation of epidermal growth factor receptor in pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kawaguchi J, Hanamatsu T, Yoshioka T, Okano Y, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 79
• [雑誌論文] Phosphorylation status of heat shock protein 27 plays a key role in gemcitabine-induced apoptosis of pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Adachi S, Yasuda I, Yamauchi T, Kawaguchi J, Itani M, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Hirose Y, Kozawa O, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 313 ページ: 218-225
• [雑誌論文] Preventive effects of (-)-epigallocatechin gallate on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-db/db Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Yasuda Y, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Hara Y, Tanaka T, Moriwaki H
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 4 ページ: 396-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual induction of caspase 3- and transglutaminase-dependent apoptosis by acyclic retinoid in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H, Sano T, Fukaya Y, Ishibashi N, Watanabe M, Okuno M, Moriwaki H, Kojima S
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 10 ページ: 4
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ18「消化器疾患におけるprobioticsと機能性食品の有用性」緑茶カテキンを用いた肥満関連大腸および肝発癌予防 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、久保田全哉、森脇久隆
  • 学会等名: JDDW2011(第53回日本消化器病学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111020-20111023
• [学会発表] シンポジウム「がん予防戦略の最前線」肥満関連分子異常を標的とした肝発癌化学予防 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、森脇久隆
  • 学会等名: がん予防大会2011京都
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110620-21
• [学会発表] ワークショップ7「Steatohepatitisの病態～その多様性と相同性～」非環式レチノイドによる肥満関連肝腫瘍形成の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、森脇久隆
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20110513-20110515
• [学会発表] シンポジウム14「代謝性・遺伝性肝疾患研究の進歩」肝臓の糖・脂質代謝における酸性スフィンゴミエリナーゼの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大澤陽介、森脇久隆、清島満
  • 学会等名: JDDW2011(第15回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] シンポジウム15「肝硬変患者の栄養マネージメント、治療」肝硬変患者におけるエネルギー低栄養状態の指標としてのパラメーターの検討～呼吸商の代替として～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺倉陽一、白木亮、森脇久隆
  • 学会等名: JDDW2011(第15回日本肝臓学会大会)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [図書] ガイドライン/ガイダンス慢性肝炎 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森脇久隆
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 医事新報社
• [図書] 臨床検査ガイド2011-2012 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森脇久隆
  • 総ページ数: 1104
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 新臨床栄養学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森脇久隆
  • 総ページ数: 640
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ビタミンの科学と最新応用技術 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森脇久隆
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: シーエムシー出版