通常食で自然肝発癌する非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスにおける発癌の分子機構

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590849
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部・医療学系, 教授 (60145125)
• 連携研究者: 戸田 勝巳 高知大学, 教育研究部・医療学系, 准教授 (40197893) ; 越智 経浩 高知大学, 医学部附属病院, 医員 (30617840) ; 宗景 玄祐 高知大学, 医学部附属病院, 医員 (60617843)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肝臓学 / NASH

研究概要

本モデルマウスでは8週齢より脂肪合成とβ酸化が増強され、脂肪肝が生じた。スカベンジャーレセプターやカタラーゼの発現増強、IL-1やIL-8の発現も亢進し、肝内で炎症性細胞浸潤が生じた。エストロゲンの投与はこの変化を減弱させ、肝発癌をも抑制した。PPAR-αの持続的な高度の活性化に伴う酸化ストレスは肝発癌に重要な役割を果たすことから、この機序を介した抗発癌薬の開発の必要性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] BART inhibits pancreatic cancer cell invasion by Rac1 inactivation through direct binding to active Rac1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Saibara T
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japan NASH Study Group : Clinical and pathological progression of non-alcoholicsteatohepatitis to hepato-cellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Shima T, Kanbara Y, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] JSG-NAFLD : Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2009 to 2010 in Japan : a multicenter large retrospective study (2012)
  • 著者名/発表者名: Eguchi Y, Hyogo H, Ono M, Mizuta T, Ono N, Fujimoto K, Chayama K, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol
  • DOI: DOI:10.1007/s00535-012-0533-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] BART inhibits pancreatic cancer cell invasion by PKC alpha inactivation through binding to ANX7 (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Saibara T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e35674
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0035674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population (2012)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Yoneda M, Saibara T
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 12 ページ: 2
  • DOI: DOI:10.1186/1471-230X-12-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of Technetium-99 m-2-methoxy-isobutyl-isonitrile liver scintigraphy for evaluating disease activity of non-alcoholic fatty liver disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42 ページ: 273-279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of ovarian sex steroids on ovulation and ovulatory gene induction in aromatase-null mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hayashi Y, Ono M, Saibara T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 ページ: 386-394
  • DOI: DOI:10.1210/en.2011-1462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease(JSG-NAFLD): Platelet count for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M, Fujii H, Saibara T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 1300-1306
  • DOI: DOI:10.1007/s00535-011-0436-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensinogen gene haplotype is associated with the prevalence of Japanese non-alcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ochi T, Munekage K, Ogasawara M, Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 1223-1229
  • DOI: DOI:10.1111/j.1872-034X.2011.00883.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] HollingsworthMA : Overexpression of GalNAc-transferase GalNAc-T3 promotes pancreatic cancer cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Cemy RL, Tanouchi A, Kohno K, Kotani N, Saibara T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 4843-4854
  • DOI: DOI:10.1038/onc.2011.194
  • 査読あり
• [雑誌論文] BART inhibits pancreatic cancer cell invasion by inhibiting ARL2-mediated RhoA inactivation (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi K, Iwasaki S, Saibara T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 39 ページ: 1243-1252
  • DOI: DOI:10.3892/ijo.2011.1156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum dehydroepi-androsterone sulphate levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Saito H, Mukai M, Saibara T, Kasayama S
  • 雑誌名: Internal Med 巻: 50 ページ: 1657-61
  • DOI: DOI:10.2169/internalmedicine.50.4682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan NASH Study Group, Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan : Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Hashimoto E, Komorizono Y, Saibara T
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: 9 ページ: 428-433
  • DOI: DOI:10.1016/j.cgh.2011.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel and comprehensive mouse model of human non-alcoholic steatohepatitis with the full range of dysmetabolic and histological abnormalities induced by gold thioglucose and a high-fat diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara M, Hirose A, Saibara T
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31 ページ: 542-551
  • DOI: DOI:10.1111/j.1478-3231.2010.02443.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease(JSG-NAFLD): A simple clinical scoring system using ferritin (2011)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y, Yoneda M, Saibara T, Okanoue T
  • 雑誌名: fasting insulin, and type IV collagen 7S for predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 257-268
  • DOI: DOI:10.1007/s00535-010-0305-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super paramagnetic iron oxide MRI shows defective Kupffer cell uptake function in non-alcoholic fatty liver disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Asanuma T, Ono M, Kubota K, Hirose A, Hayashi Y, Saibara T
  • 雑誌名: Gut 巻: 59 ページ: 258-266
  • DOI: DOI:10.1136/gut.2009.176651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy ofbezafibrate for chronic GVHD of the liver after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidaka M, Iwasaki S, Matsui T, Saibara T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 45 ページ: 912-918
  • DOI: DOI:10.1038/bmt.2009.251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of tumor necrosis factor-alpha receptor type 1 exacerbates insulin resistance and hepatic steatosis in aromatase knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Toda K, Hayashi Y, Saibara T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1801 ページ: 655-664
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbalip.2010.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Eriobotrya Japonica seed extract on oxidative stress in rats with non-alcoholic steatohepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka S, Hamada A, Jobu K, Saibara T
  • 雑誌名: J Pharmacy and Pharmacology 巻: 62 ページ: 241-246
  • DOI: DOI:10.1211/jpp.62.02.0012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent familial hypobeta lipo-proteinemia-induced non-alcoholic fatty liver disease after living donor liver transplantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Soejima Y, Taketomi A, Yoshizumi T, Uchiyama H, Ikegami T, Saibara T, Nishizaki T, Maehara Y
  • 雑誌名: Liver Transpl 巻: 15 ページ: 806-809
  • DOI: DOI:10.1002/lt.21766
  • 査読あり
• [学会発表] Angiotensinogen gene haplotype associate with the prevalence of Japanese NASH (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: 46th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Internationales Congress Centrum(ICC) Berlin, Germany
  • 年月日: 20110330-0403
• [学会発表] Gold-thioglucoseと高脂肪食を用いたNASH患者類似のNASHモデルマウスの作成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野正文
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Gold-thioglucose with high fat diet provides comprehensive mice models of NASH (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: 45^<th> Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20100414-18
• [学会発表] Genetic Predisposition to NAFLD/ NASH (2010)
  • 著者名/発表者名: Saibara T
  • 学会等名: 9^<th> Japan Society of Hepatology single topic conference 2010
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Clinical feature and therapeutic strategy for tamoxifen-induced nonalcoholic steatohepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Saibara T
  • 学会等名: Prague Hepatology Meeting 2010
  • 発表場所: Prague Czech
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] Therapeutic strategy of primary and secondary NASH (2010)
  • 著者名/発表者名: Saibara T
  • 学会等名: The 96^<th> Annual Meeting of the Japanese Societyof Gatroenterology
  • 発表場所: 朱鷺メッセ, Niigata Japan
  • 年月日: 2010-04-22
• [学会発表] Novel comprehensive animal models of NASH treated with gold-thioglucose (2009)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: The 60th Annual meeting of the American Association for the study of Liver Disease
  • 発表場所: MA. Hynes Convention Center, Boston USA
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるNASH線維化進展への影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 越智経浩
  • 学会等名: 第13回日本肝臓学会大会パネルディスカッション7 ;消化器疾患と生活習慣病
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] The evaluation of hepatic mitochondrial fatty acid beta-oxidation in NASH patients using 123I-BMIPP scintigraphy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: EASL special conference NAFLD/ NASH and related metabolic disease
  • 発表場所: Bologna Italy
  • 年月日: 2009-09-24
• [学会発表] NASH肝線維化におけるアンギオテンシンIIタイプ1レセプター活性化機序の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬享
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸,兵庫
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] ゴルジ装置の機能に影響を与える遺伝子の遺伝子多型は風船様肝細胞の危険因子である (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野正文
  • 学会等名: 第95回日本消化器病学会総会ワークショップ12
  • 発表場所: NAFLDの経時的進展、札幌
  • 年月日: 2009-05-09
• [図書] 8非アルコール性脂肪性肝疾患,林紀夫・日比紀文・上西紀夫・下瀬川徹編, Annual Review消化器 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西原利治, 他
  • 総ページ数: 139-144
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 非アルコール性脂肪肝炎(NASH),病気と薬パーフェクトBOOK (2011)
  • 著者名/発表者名: 西原利治, 他
  • 総ページ数: 493-495
  • 出版者: 南山堂
• [図書] NAFLD, NASH,幕内雅敏・菅野健太郎・工藤正俊編,今日の消化器疾患治療方針第3版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西原利治
  • 総ページ数: 640-642
  • 出版者: 医学書院