C型慢性肝炎の肝内マイクロRNA発現とIFN・リバビリンの治療効果

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590856
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 榎本 大 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20423874)
• 研究分担者: 河田 則文 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30271191) ; 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30291595)
• キーワード: C型慢性肝炎 / マイクロRNA / インターフェロン / リバビリン

研究概要

具体的内容:C型慢性肝炎の肝生検組織よりマイクロアレイを用いてマイクロRNA(miRNA)発現の網羅的解析を行なった。肝線維化軽度群(F1/F2)では肝線維化進行群(F3/F4)に比較して、miR-422aなどの発現が有意に低下し、miR-199a-5p/199a-3pやmiR-221/miR-222などの発現が有意に亢進し、その結果はリアルタイムPCRでも確認できた。またmiR-222の発現は2種類のマウス肝線維化モデルにおいても、肝線維化の進展とともに亢進していた。さらに初代培養マウス星細胞、ヒト不死化星細胞株においても、miR-222の発現は亢進していた。その発現はTNF-α、TGF-αなど炎症性サイトカンによって促進され、NF-κB阻害剤によって抑制された。miR-222発現はWST1アッセイで不死化星細胞株の増殖に影響を与えなかった。miR-222は標的遺伝子の一つであるCDKN1B(p27^<kip1>)の3'-UTRに結合しその蛋白発現を調節し、コラーゲン1A1の発現を誘導し、MMP-1の発現を抑制した。
意義、重要性:C型慢性肝炎においてmiR-222が肝線維化の進展に関与する可能性が示された。miRNAは血中ではエキソソームで安定した状態で存在すると言われているので、血清中でのアッセイ系を確立すれば肝線維化バイオマーカーとしても利用可能かも知れない。miR-222発現は不死化星細胞株の増殖に影響を与えなかったので機序につき更なる検討は必要であるが、この研究が肝線維化の分子機構解明の一助になれば、新規治療薬の開発にも繋がることが期待される。miR-222と肝発癌との関連も示唆されており、線維化と発癌の関係を理解する上でも重要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-221/222 upregulation indicates the activation of stellate cells and the progression of liver fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Enomoto M, Fujii H, Sekiya Y, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N
  • 雑誌名: Gut 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response-guided therapy for patients with chronic hepatitis who have high viral loads of hepatitis C virus genotype 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Tamori A, Tanaka Y, Iwai S, Kobayashi S, Fujii H, Morikawa H, Hagihara A, Enomoto M, Kawada N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00956.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mosapride Citrate on Gastric Emptying in Interferon-Induced Gastroparesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamura E, Enomoto M, Kotani K, Hagihara A, Fujii H, Kobayashi S, Iwai S, Morikawa H, Kawabe J, Tominaga K, Tamori A, Shiomi S, Kawada N
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Could trastuzumab suppress hepatitis C virus in a patient with chronic hepatitis and breast cancer? (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamori A, Kawajiri H, Takashima T, Motoyama H, Morikawa H, Enomoto M, Hirakawa K, Kawada N
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 106 ページ: 1865-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable factors for re-treatment with pegylated interferon α2a plus ribavirin in patients with high viral loads of genotype 1 hepatitis C virus (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamori A, Kioka K, Kurai O, Sakaguchi H, Enomoto M, Fujii H, Kobayashi S, Iwai S, Morikawa H, Yamaguchi S, Kawasaki Y, Oka H, Tanaka Y, Kawada N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 1169-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of hepatitis C virus infection in Airin district, Osaka, Japan : A hospital-based study of 1162 patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Enomoto M, Fujii H, Tamori A, Sakaguchi H, Tanigawa T, Watanabe K, Fujiwara Y, Arakawa T, Harihara S, Monna T, Kawada N
  • 雑誌名: Repatol Res 巻: 41 ページ: 731-7
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00834.x
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性肝疾患における肝線維化バイオマーカーとしてのマイクロRNAの有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 榎本大、小川智弘、河田則文
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20111209-10
• [学会発表] Indication of the Activation of Stellate Cells and the Progression of Liver Fibrosis by MicroRNA-222 (2011)
  • 著者名/発表者名: Enomoto M, Ogawa T, Iizuka M, Fujii H, Tamori A, Yoshizato K, Ikeda K, Kawada N
  • 学会等名: 62^<nd> Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 20111104-20111108
• [学会発表] 肝線維化と星細胞活性化に関与するマイクロRNAの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯塚昌司、小川智弘、関谷由美子、榎本大、吉里勝利、池田一雄、河田則文
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] 慢性肝疾患における肝線維化診断マーカーとしてのmiR-222の有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯塚昌司、榎本大、小川智弘、藤井英樹、小林佐和子、岩井秀司、森川浩安、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] C型慢性肝炎患者における肝線維化診断マーカーとしてのマイクロRNAの有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川智弘、榎本大、河田則文
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110513-15