アシアロエリスロポエチンを用いた心血管系再生医療の前臨床基盤研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590887
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 鳥羽 健 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (60313540)
• 研究分担者: 塙 晴雄 新潟大学, 医歯学系, 講師 (40282983) ; 小澤 拓也 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (70467075)
• キーワード: 循環器病態学 / 再生医療 / エリスロポエチン / アシアロエリスロポエチン / トランスレーショナル研究 / 新薬開発

研究概要

【目的】心血管再生医療に関するトランスレーショナル研究には、今まで一定の限界があった。生体内における血管新生および心筋の生存には、エリスロポエチン(EPO)のアシアロ体であるアシアロEPO(AEPO)が生理的に重要な働きをしている。AEPOの作用機序を明らかにすることで、心血管再生医療の前臨床的な基盤研究を行う。【平成22年度までの結果】肺血管障害モデルに対する各種EPO誘導体投与の効果を検討した。EPO投与により肺血管内皮障害が抑制され右心機能が改善したが、AEPOやCEPO(カルバミルEPO)投与は無効であった。AEPOは血中濃度が上昇しないため無効で、血管内皮には造血系と同様にEPOホモ受容体(EPOR/EPOR)が発現しているためにCEPOが無効であったと考えられた。マウス下肢虚血モデルを各種EPO誘導体投与により治療した。血管新生作用はAEPO>>EPO=CEPOであった。In vitro angiogenesisでは内因性IL-6の存在下にEPO=AEPO>CEPO=0の血管新生作用が観察された。ラットで冠動脈閉塞再環流モデルを作成し、各種EPO誘導体の持続静注によって治療した。EPOによって心筋梗塞の縮小が見られたが、多血症による心負荷の増大が同時に観察された。AEPOによって、より強力に心筋梗塞の縮小が観察され、また多血症が誘発されなかった。【平成23年度の結果】EPOの糖鎖は末端のシアル酸によって陰性に荷電し、AEPOの糖鎖は末端のガラクトースによって陽性に荷電する。組織細胞外マトリックスの主成分であるグリコサミノグリカン(GAG)はその硫酸基によって陽性荷電物質と相互作用することから、AEPOはGAGを介して組織親和性を示すことを想定した。Heparin-Agarose Gel Chromatographyを用いた結果EPOはGAG親和性を欠き、AEPOはGAG親和性を示した。マウス大腿筋注を用いた組織内薬物動態の解析の結果、AEPOは最初の6時間は急速に組織内濃度が低下したが、その後24時間までは一定の組織内濃度を保った。EPOは24時間持続的に筋内濃度の指数関数的低下を示し続けた。【展望】新潟TLOと特定の製薬業者との共同による臨床開発の協議を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Hypocellularity and insufficient expression of angiogenic factors in implanted autologous bone marrow in patients with chronic critical limb ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Toba K, Kato K, Ozawa T, Yanagawa T, Ikarashi N, Takayama T, Suzuki T, Hanawa H, Masuko M, Kobayashi H, Aizawa Y
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 27 ページ: 38-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese case of Budd-Chiari syndrome due to hepatic vein thrombosis successfully treated with liver transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Kawai H, Toba K, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 42 ページ: 213-218
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00913.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rise in international normalized ratio after a catastrophic earthquake in patients treated with warfarin (2011)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Watanabe H, Oda E, Tomita M, Obata H, Ozawa T, Oda Y, Iizuka T, Toba K, Aizawa Y
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 52 ページ: 109-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free heme is a danger signal inducing expression of proinflammatory proteins in cultured cells derived from normal rat hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Hao K, Hanawa H, Ding L, Ota Y, Yoshida K, Toba K, Ogura M, Ito H, Kodama M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 48 ページ: 1191-1202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical value of asses-sing the response to imatinib monitored by inter phase FISH and RQ-PCR for BCR-ABL in peripheral blood for long-term survival of chronic phase CML patients: Results of the Niigata CML-multi-institutional co-operative clinical study (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Narita M, Toba K, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 93 ページ: 336-343
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0774-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndrome with Ph negative monosomy 7 chromosome following transient bone marrow dysplasia during imatinib treatment for chronic myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Karimata K, Masuko M,Toba K, et al.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 ページ: 481-485
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.4481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful remission of Evans syndrome associated with Graves' disease by using propylthiouracil monotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushiki T, Masuko M, Takai K, et al.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 ページ: 621-625
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.4319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics of pDCs, mDCs, YδT cells and regulatory T cells in association with graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Narita M, Toba K, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 33 ページ: 378-390
  • DOI: 10.1111/j.1751-553X.2011.01300.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes using a leukemic plasmacytoid dendritic cell line as antigen presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamahira A, Narita M, Toba K, et al.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 35 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2010.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 「日本発臨床研究の紹介と反省点を語る」:EPO/AMI-1研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鳥羽健, 加藤公則, 小澤拓也, 他
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 100 ページ: 2008-2014
• [学会発表] 移植後早期より出現してGrade 3以上の胸水・心嚢液貯留を認めた非血縁者間骨髄移植の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 布施香子, 森山雅人, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] AML/MDSに対する造血幹細胞移植成績に及ぼす染色体リスクの細分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中智之, 増子正義, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] AML/MDSこ対する同種造血幹細胞移植において移植後180日以降の再発及び死亡に急性GVHDの有無が与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮腰淑子, 岡塚貴世志, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Hodgkinリンパ腫における血清IL-2の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮腰淑子, 瀧澤淳, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 悪性リンパ腫WHO分類病型別sIL-2R値 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中智之, 瀧澤淳, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] CML患者におけるグリベック(Imatinib)の臨床効果に関する多施設共同研究(第10報) (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸賢治, 小池正, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] 新潟県佐渡市における骨髄異形性症候群の臨床像の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八木沢久美子, 岡塚貴世志, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Imatinib併用WT1ペプチドワクチン療法によりMMRに至ったCML例におけるWT1-tetramer陽性CD8+細胞の動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 成田美和子, 増子正義, 鳥羽健, 他
  • 学会等名: 第3回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: ホテル白菊(別府市)
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Long-term effects of EVEETA therapy in patients with severe peripheral artery disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Ozawa T, Toba K, et al.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-08-03
• [備考]
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/in1/godoproject/saisei.html