心臓組織内の内皮細胞を起点としたシグナルネットワークによる心筋保護の分子機構

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590930
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中岡 良和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90393214)
• キーワード: angiopoietin-1 / Tie2 / 心筋-内皮細胞間相互作用 / 心内膜内皮 / 心外膜 / neuregulin-1 / ErbB

研究概要

我々は心臓の恒常性維持における内皮細胞を起点としたサイトカインネットワークの機能に着目してこれまで研究を進めてきた。我々は心臓機能維持で重要とされるneuregulin-1/ErbBシグナルが心筋細胞からのangiopoietin-1(Ang1)分泌を介して恒常性維持に貢献する可能性を以前に報告した(J.Clin.Invest. Nakaoka et al. 2007)。心筋由来のAng1分泌が果たす役割を解明するため、マウスAng1遺伝子の第1エクソンの両側にloxP siteを挿入して、Ang1^<flox>マウスを作成してAng1心筋特異的欠損マウスの作成と解析を行った。Ang1^<flox>マウスとalpha-MHC-Cre-TGマウスを交配したAng1^<flox/flox>;alpha-MHC-CreマウスはE12.5で心臓周囲での出血が見られて胎生致死を呈し、(1)心内膜と心筋層の接着不全、(2)心外膜と心筋層の接着不全状態となる表現型を呈した。以上より、心筋由来Ang1は心臓発生上必須を有し、その分子機序の解明は極めて重要と考えられる。成体での心筋特異的Ang1欠損をtamoxifen投与で誘導するために、Ang1^<flox/flox>;alpha-MHC-MerCreMerマウスを作成し、Ang1欠損誘導を8週齢よりかける解析を少数例でしたところ、心エコー上心収縮能の軽度低下が観察された。今後はさらに追試を進めるとともに、急性圧負荷・急性心筋梗塞などの病態モデルのストレス負荷条件下での血管新生や心機能などがAng1欠損によりどのような影響を受けるか検討する。

研究成果

• [雑誌論文] SHP2 mediates gp130-dependent cardiomyocyte hypertrophy via negative regulation of skeletal alpha-actin gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Shioyama W, Arita Y, Higuchi K, Kunimoto S, Fujio Y, Nishida K, Kuroda T, Hirota H, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 by Interleukin-11 Ameriolates Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction (2010)
  • 著者名/発表者名: Obana M, Maeda M, Takeda K, Hayama A, Mohri T, Yamashita T, Nakaoka Y, Takeda K, Matsumiya G, Azuma J, Fujio Y
  • 雑誌名: Circulation 121 ページ: 684-391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1の心血管系での役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 循環器内科 (in press)
• [雑誌論文] A role for Gab1/SHP2 in thrombin activation of PAK1 : gene transfer of kinase-dead PAK1 inhibits injury-induced restenosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Paria BC, Zhang Q, Karpurapu M, Li Q, Gerthoffer WT, Nakaoka Y, Rao GN.
  • 雑誌名: Circulation Research 104 ページ: 1066-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心血管調節因子 : Neuregulin-1と Angiopoietin-1が形成する心臓パラクラインシグナルネットワーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 心臓 41 ページ: 1298-1301
• [学会発表] Interaction of Docking Protein Gab1 with Tyrosine Phosphatase SHP2 Regulates Hepatocyte Growth Factor-dependent ERK5 Activation and Upregulation of Kruppel-like Factor 2 in the Vascular Endothelium (2009)
  • 著者名/発表者名: Shioyama W., Nakaoka Y., et al.
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific Sessions 2009
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2009-11-18
• [学会発表] Scaffolding Docking Protein Gab1 Has an Essential Role for HGF-depen dent Endothelial Signaling and Angiogenesis after Hindlimb Ischemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y., et al.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Conference 2009 : Molecular Mechanisms of Cardiovascular Disease
  • 発表場所: The Ritz-Carlton in Lake Las Vegas, NV, USA
  • 年月日: 2009-07-22
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/cardiology/27research/2781res.html