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2009 年度 実績報告書

筋小胞体マイクロドメイン脱リン酸化調節異常を標的にした心不全治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21590932
研究機関山口大学

研究代表者

池田 安宏  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00260349)

研究分担者 矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
山本 健  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122)
松崎 益徳  山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60116754)
キーワードアデノ随伴ウイルスベクター / protein phosphatase 1 beta isoform / 筋小胞体 / Cカルシウム循環 / 心筋細胞 / 心不全 / 心筋特異的ノックアウトマウス
研究概要

我々は、従来より、心不全において蛋白ホスファターゼ1の細胞内活性の異常な上昇が起こっており、そのために心筋細胞内Ca2+ハンドリングが低下していることを報告してきた。本年度の研究では、それら研究結果をふまえ、以下の点を明らかにすべく、実験を行った。
1, PP1・左室心筋特異的KOモデルを使って、心筋内のPP1・抑制が心不全進行に予防的に働くかどうか検討する。
2, Adenovirus、Adeno-associated Virus VectorによるPP1βの抑制的遺伝子介入が心不全動物モデル(MLPKO)で心不全進行を予防するかどうか検討する。
すでにノックアウトコンストラクトからES細胞からへの遺伝子改変コンストラクト注入が完了し、変異Flox遺伝子を有するマウスの作成を行っていたが、継代可能な生殖細胞への遺伝子変異導入が確認された。現在、Flox/+マウスと心筋特異的PromoterCre-recombinase発現マウスの掛け合わせを行っており、心臓特異的PP1β欠損マウス完成を待つのみである。
また、心不全モデルマウス(MLPKO)にAdenoassociated virus 9でPP1β-short-hairpin(sh)RNA導入ベクターを静注で導入し、3ヶ月間で心不全進行がどのように変化するか、検討を行った。このAAV9ベクターを使った遺伝子導入実験では、LacZ発現で評価したところ、静注による全身投与にもかかわらず、極めて高い効率で、かっ、左室全体に均-な外来遺伝子の発現が確認できた。PP1β-shRNA導入群は、対照群に比べ有意に左室収縮性(EF)が改善し(心エコーで評価)、3ヶ月目に行った左室内圧測定では、明らかな心室拡張期特性(LV-dP/dt, tau)の改善がみられた。収縮性の指標であるLV maxdP/dtも、改善傾向がみられた。心不全では病態の進行に伴って、PP1βの発現レベルが上昇してくること、またそれに伴って、PLNリン酸化低下、筋小胞体Ca2+循環機能の低下などがみられることから、PP1βの特異的な機能抑制は新しい心不全治療として有効である可能性があると考えられた。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Lysyl oxidase resolves inflammation by reducing monocyte chemoattractant protein-1 in abdominal aortic aneurysm2010

    • 著者名/発表者名
      Onoda M
    • 雑誌名

      Atherosclerosis 208

      ページ: 366-369

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is caused by mutation-linked defective conformational regulation of the ryanodine receptor.2010

    • 著者名/発表者名
      Uchinoumi H
    • 雑誌名

      Circ Res 106

      ページ: 1413-1424

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction2010

    • 著者名/発表者名
      Xu X
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 394

      ページ: 660-666

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tongue Muscle-Derived Stem Cells Express Connexin 43 and Improve Cardiac Remodeling and Survival After Myocardial Infarction in Mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Shibuya M
    • 雑誌名

      Circ J. (Epub)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibitor-1 is potential target for enhancing sarcoplasmic Reticulum Ca2+ loading in failing hearts.2009

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Y
    • 雑誌名

      Circulation Journal 73

      ページ: 1018-1019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ischemic pre-conditioning enhances the mobilization and recruitment of bone marrow stem cells to protect against ischemia/reperfusion injury in the late phase2009

    • 著者名/発表者名
      Kamota T
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. 53

      ページ: 1814-1822

    • 査読あり
  • [図書] 心不全と突然死新しい診断と治療ABC2009

    • 著者名/発表者名
      池田安宏
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      最新医学社

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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