筋小胞体マイクロドメイン脱リン酸化調節異常を標的にした心不全治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590932
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 池田 安宏 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00260349)
• 研究分担者: 矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628) ; 山本 健 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122) ; 松崎 益徳 山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60116754)
• 研究協力者: 宮崎 要介 山口大学, 大学院生 ; 青山 英和 山口大学, 大学院生 ; 白石 宏造 山口大学, 大学院生 ; 西野 静香 山口大学, 技術補佐員
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: protein phosphatase 1β / adeno-associated virus vector / gene therapy / RNAi

研究概要

心不全においては,心筋細胞の筋小胞体(Sarcoplasmic Reticulum : SR)のCa^<2+>循環が低下し,心不全悪化の原因となることが知られている.我々は, SRに多く分布するPP1を標的とした心不全誘導型shRNA発現アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus-9 : AAV9)による治療が心不全進行を抑制するかどうか検討した. AAV9ベクターによる心臓選択的かつ心不全特異的なPP1 shRNA導入は心機能を改善させ,左室リモデリングを抑制した. PP1は心不全のCa^<2+>循環改善治療の標的として有望である.

研究成果

• [雑誌論文] Heart Failure-Inducible Gene Therapy Targeting Protein Phosphatase 1 Prevents Progressive Left Ventricular Remodeling PLoS ONE (2012)
  • 著者名/発表者名: MiyazakiY, Ikeda Y, Shiraishi K, Fujimoto N. S., Aoyama H, Yoshimura K, Inui M, Hoshijima M, Kasahara H, Aoki H, and Matsuzaki. M
  • 巻: 7(4)
  • ページ: 35875
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0035875
  • 査読あり
• [雑誌論文] わが国の慢性心不全治療におけるメインテートの効能追加のインパクト臨床のあゆみ (2011)
  • 著者名/発表者名: 松崎益徳, 斎藤能彦, 池田安宏
  • 雑誌名: 田辺三菱製薬 巻: 89 ページ: 21-24
• [雑誌論文] Tenascin-C is expressed in abdominal aortic aneurysm tissue with an active degradation process (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Ikeda Y, Morikage N, Endo H, Hamano K, Imaizumi T, Hiroe M, Aonuma K, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 61(10) ページ: 559-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca channel release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124(6) ページ: 682-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca2+ influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts Biochem Biophys Res Commun (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H
  • 巻: 409(1)
  • ページ: 108-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] [ガイドラインに基づいた心不全の非薬物療法]トピックス慢性心不全治療ガイドライン2010年改訂版における改訂ポイントCARDIAC PRACTICE (2011)
  • 著者名/発表者名: 松崎益徳, 池田安宏, 大草知子, 矢野雅文
  • 雑誌名: メディカルレビュー社 巻: 22(1) ページ: 15-20
• [雑誌論文] 慢性心不全治療ガイドライン2010の改訂ポイント循環器内科 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 松崎益徳
  • 雑誌名: 科学評論社 巻: 70(1) ページ: 91-97
• [雑誌論文] 特集第74回日本循環器学会学術集会4.拡張不全とリモデリングの分子機序不全心の収縮・拡張性を規定する細胞内リン酸化調節異常と治療標的循環器専門医 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 宮崎要介, 松崎益徳
  • 雑誌名: 日本循環器学会 巻: 19(1) ページ: 73-79
• [雑誌論文] Isoform-Specific Roles of Protein Phosphatase 1 Catalytic Subunits in Sarcoplasmic Reticulum-Mediated Ca2+ Cycling (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoyama H, Ikeda Y, Miyazaki Y, Yoshimura K, Nishino S, Yamamoto T, Yano M, Inui M, Aoki H, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 2011 Jan 1 巻: 89(1) ページ: 79-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tongue Muscle-Derived Stem Cells Express Connexin 43 and Improve Cardiac Remodeling and Survival After Myocardial Infarction in Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Miura T, Fukagawa Y, Akashi S, Oda T, Kawamura S, Ikeda Y, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circ J. 2010 Jun 巻: 74(6) ページ: 1219-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is caused by mutation-linked defective conformational regulation of the ryanodine receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circ Res. 2010 Apr 30 巻: 106(8) ページ: 1413-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Uchinoumi H, Hino A, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 2010 Apr 9 巻: 394(3) ページ: 660-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] [心不全研究と臨床の最前線]心不全の最先端研究トピックス心不全に対する遺伝子治療研究-分子標的治療とそのターゲット医学のあゆみ (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 宮崎要介, 松崎益徳
  • 雑誌名: 医歯薬出版 巻: 232(5) ページ: 626-632
• [雑誌論文] Lysyl oxidase resolves in flammation by reducing monocyte chemoat tractant protein-1 in abdominal aortic aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Onoda M, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Morikage N, Furutani A, Matsuzaki M, Hamano K
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 2010 Feb 巻: 208(2) ページ: 366-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemic pre-conditioning enhances the mobilization and recruitment of bone marrow stem cells to protect against ischemia/ reperfusion injury in the late phase (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamota T, Li TS, Morikage N, Murakami M, Ohshima M, Kubo M, Kobayashi T, Mikamo A, Ikeda Y, Matsuzaki M, Hamano K
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 53(19) ページ: 1814-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性心不全の治療の変遷と新しい分子標的治療法の開発日本医事新報 (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 松崎益徳
  • 雑誌名: 日本医事新報社 巻: 4449 ページ: 74-75
• [学会発表] In vivo Heart failure inducible suppression of prote in phosphatase 1b mitigates heart failure progression in cardiomyopathic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazki Y, Ikeda Y, Shiraishi K, Aoki H, Matsuzaki M
  • 学会等名: Best poster award of subspeciality AHA annual scientific meeting
  • 発表場所: Orlando, U. S. A.
  • 年月日: 20111114-16
• [学会発表] 心不全心筋細胞のCa2+循環を標的とした分子治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏
  • 学会等名: 第45回河口湖心臓討論会
  • 発表場所: 富士河口湖町,富士ビューホテル
  • 年月日: 20110723-24
• [学会発表] In vivo Heart failure inducible suppression of protein phosphatase 1b mitigates heart failure progression in cardiomyopathic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazki Y, Ikeda Y, Shiraishi K, Aoki H, Matsuzaki M
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Annual Conference
  • 発表場所: New Orleans, U. S. A.
  • 年月日: 20110718-21
• [学会発表] 心筋内Ca循環とリン酸化異常を標的とした心不全の遺伝子治療2012年度岡崎生理学研究所 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏
  • 学会等名: 生理学研究会
  • 発表場所: 岡崎カンファレンスセンター,岡崎
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Revision points and remaining issues to be solved in the updated guidelines for treatment of chronic heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ohkusa T, Yano M, Matsuzaki M
  • 学会等名: The 15th Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society
  • 発表場所: Kagoshima, Kagoshima Prefectural Citizens Exchange Center
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Mutation-linked defective domain interaction within the ryanodine receptor causes ca2+ leak leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M
  • 学会等名: 83rd Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, U. S. A.
  • 年月日: 20101115-17
• [学会発表] In Vivo inducible suppression of phosphatase 1 ameliorates cardiac dysfunction in mouse cardiomyopathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Ikeda Y, Aoyama H, Shiraishi K, Yoshimura K, Yano M, Aoki H, Matsuzaki M
  • 学会等名: 19th International Conference of the Cardiovascular System Dynamics Society
  • 発表場所: Fukuoka, Centennial Hall Kyushu University School of Medicine
  • 年月日: 20100923-26
• [学会発表] Isoform-specific role of prote in phosphatase 1 catalytic subunits in sarcoplasmic reticulum-mediated ca2+ cycling (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Aoyama H, Miyazaki Y, Shiraishi K, Yoshimura K, Nishino S, Yamamoto T, Yano M, Inui M, Aoki H, Matsuzaki M
  • 学会等名: 19th International Conference of the Cardiovascular System Dynamics Society
  • 発表場所: Fukuoka, Centennial Hall Kyushu University School of Medicine
  • 年月日: 20100923-26
• [学会発表] Isoform-specific role of protein phosphatase catalyticsubunits in sarcoplasmic reticulum mediated ca2+ cycling in cardiomyocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Aoyama H, Miyazaki Y, Yoshimura K, Yamamoto T, Yano M, Matsuzaki M
  • 学会等名: 20th World Congress of the International Society for Heart Research
  • 発表場所: Kyoto, Kyoto Internatioal Conference Center
  • 年月日: 20100513-15
• [学会発表] Protein phosphatase 1 is critical to determine cardiac diastolic function in cardiomyopatic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Ikeda Y, Aoyama H, Shiraishi K, Yoshimura K, Yano M, Aoki H, Matsuzaki M
  • 学会等名: 20th World Congress of the International Society for Heart Research
  • 発表場所: Kyoto, Kyoto Internatioal Conference Center
  • 年月日: 20100513-15
• [学会発表] 心筋収縮と細胞内脱リン酸化制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏
  • 学会等名: 第2回研究推進体「ストレス」フォーラム
  • 発表場所: 宇部,山口大学
  • 年月日: 2010-09-08
• [学会発表] Decreased affinity of calmodulin to RyR2 may be a sauce mechanism of leaky channel in CPVT-associated mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ohkusa T, Matsuzaki M
  • 学会等名: 82nd Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, U. S. A.
  • 年月日: 20091116-18
• [学会発表] Mutation-linked channel disorder in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia(CPVT) is caused by abnormally tight domain-domain interaction in RyR2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Matsuzaki M
  • 学会等名: 82nd Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, U. S. A.
  • 年月日: 20091116-18
• [学会発表] Tenascin-c has a protective role during the development of abdominal aortic aneurysm (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Hamano K, Hiroe M, Aonuma K, Matsuzaki M
  • 学会等名: 82nd Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, U. S. A.
  • 年月日: 20091116-18
• [図書] 糖尿病と心臓病基礎知識と実践患者管理Q & A(第II章糖尿病に合併する循環器疾患3心不全と糖尿病) (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 松崎益徳
  • 総ページ数: 102-110
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Regression of Abdominal Aortic Aneurysms through Pharmacologic Therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Furutani A, Hamano K, Matsuzaki M
  • 総ページ数: 43-49
  • 出版者: Springer, Advances in Understanding Aortic Diseases
• [図書] 最新医学別冊新しい診断と治療のABC64心臓突然死(第2章病理・病態心不全と心臓突然死) (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田安宏, 松崎益徳
  • 総ページ数: 70-78
  • 出版者: 最新医学社
• [備考]
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~ninai/
• [産業財産権] ホスホランバン標的修飾RNAアプタマー (2012)
  • 発明者名: 乾誠, 池田安宏, 松崎益徳他
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2012-028555
  • 出願年月日: 2012-02-13