研究課題
心筋のナトリウム(Na^+)チャネルの発現制御機構は不明な点が多く、蛋白分解制御に関する報告は少ない。一方、がん細胞等での蛋白分解にoncogeneTRE17が関与することが知られており、本研究では心筋のNa^+チャネル蛋白の分館に関わる酵素がTREであるという仮説を立てた。実験ではNa^+チャネル蛋白のユビキチン化と脱ユビキチン化の平衡によってNa^+チャネルが維持され、脱ユビキチン化にはoncogeneTRE17が関与することを心筋細胞を用いて示した。oncogeneTRE17を心筋細胞に強制発現させ、TRE17の発現量とNa^+チャネルの脱ユビキチン量が相関することを示し、この経路にカルモデュリン活性が関わることを示した。次に、Na^+チャネルのユビキチン化と脱ユビキチン化をNa^+チャネル抗体とユビキチン抗体を用いて定量評価した。同時にパッチクランプ法でNa^+チャネル電流の増減がNa^+チャネルのユビキチン化量に比例することを確認した。最後に、カルモデュリン活性を細胞内Ca^<2+>膿度とカルモデュリン阻害剤を用いて評価し、カルモデュリン活性がNa^+チャネルのユビキチン化には関与せず、脱ユビキチン化に関わることを示した。これまでに以上の結果は少数例の実験結果に基づくものであり、細胞内Ca^<2+>過負荷等の病的条件下では、Na^+チャネルのユビキチン化が進むことで分解の促進が生じるのではなく、一端ユビキチン化されたNa^+チャネル平衡状態で脱ユビキチン化される過程が阻害されることを最終的に証明する必要が有り、現在追検討の段階にある。
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