心臓線維芽細胞を標的とした新しい拡張期慢性心不全治療の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590936
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70404994)
• 研究分担者: 上地 正実 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (90296426)
• キーワード: 分子心臓病態学 / シグナル伝達

研究概要

本研究は、新たなサイクリックAMPの標的分子であるEpac(Exchange Protein Activated by Cyclic AMP)の慢性心不全に及ぼす役割を検討することを目的とし、実験を行った。【方法】デオキシコルチコイド(DOCA)の錠剤(50mg)を頸部皮下に埋め込み、同時に1%NaClを飲水させることでアルドステロン+ナトリウム負荷を行った。マウスは野生型、Epac1欠損、Epac2欠損マウスを使用した。手術前、1週間、2週間、3週間、4週間後にそれぞれ心エコーを行い、手術4週後に心臓カテーテル検査、組織学的検討を行った。【結果】1.DOCA+NaCl負荷を野生型マウスと、Epac1欠損マウスに行ったところ、Epac1欠損マウスでは野生型マウスに比べて著明な心拡大を呈した。2.DOCA負荷により、Epac1欠損マウスの心臓組織でアポトーシスが著明に亢進していた。3.DOCA+NaCl負荷で、Epac1欠損マウスでは野生型マウスに比べて著明な左心室駆出率の低下を認めた。4.負荷によりEpac1欠損マウスでは心エコーにてE波のA波に対する割合が高くなった。5.負荷後4週間では、Epac1欠損マウスでのみ、心室の収縮性の指標であるMax dP/dtの低下、拡張能の低下の指標であるMin dP/dが増加した。6.負荷後4週間のカテーテル検査でEpac1欠損マウスで血圧の低下と心拍の低下が認められた。Epac2欠損マウスは各項目において野生型と差が認められなかった。【結論】アルドステロン負荷によりEpac1欠損マウスのみ心臓収縮、拡張障害をきたすことが明らかになり、その原因はアポトーシスの亢進にあることが示唆された。DOCA投与によるアルドステロン負荷でEpac1欠損マウスが著明な心不全を呈することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of transcription factor E3 (TFE3) as a receptor-independent activator of G{alpha}16 : Gene regulation by nuclear G{alpha} subunit and its activator (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Bai Y, Kurotani R, Yokoyama U, Okumura S, Cismowski MJ, Lanier SM, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286(20) ページ: 1776-1776
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA microarray profiling identified a new role of growth hormone in vascular remodeling of rat ductus arteriosus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin MH, Yokoyama U, Sato Y, Shioda A, Jiao Q, Ishikawa Y, Minamisawa S.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 61(3) ページ: 167-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] 運動誘発性発作を呈するQT延長症候群の運動負荷心電図の特徴について (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩本眞理, 西澤崇, 渡部重朗, 市川泰宏, 志水直, 山口和子, 赤池徹, 横山詩子, 瀧聞浄宏, 佐近琢磨, 安井清, 柴田利満, 新村一郎, 横田俊平
  • 雑誌名: 日本小児循環器学会雑誌 巻: 第26巻第1号 ページ: 67-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of vascular tone and remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Katayama A, Tang T, Suzuki S, Iwatsubo K, Iwasaki S, Kurotani R, Okumura S, Sato M, Yokota S, Hammond HK, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 106(12) ページ: 1882-1892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles of Epac in regulating cell death in neuronal and myocardial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yokoyama U, Abe T, Kiyonari H, Yamashita N, Kurotani R., Sato M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285(31) ページ: 24248-24259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of vascular tone and remodeling of the ductus arteriosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: J.Smooth Muscle Res 巻: 46(2) ページ: 77-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsusaki M, Kadowaki K, Adachi E, Sakura T, Yokoyama U, Ishikawa Y, Akashi M.
  • 雑誌名: J Biomater Sci Polym Ed 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Epacl promotes vascular remodeling upon vascular injury in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yokoyama U, Okumura S, Minamisawa S, Sata M, Miyajima E, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] Serum depletion and three-dimensional multilayer composition induce elastic fiber formation and a contractile phenotype of rat vascular smooth muscle cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] Thromnoxane A2 Receptor Stimulation Specifically Causes Closure of the Rat Ductus Arteriosus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aida T, Yokota T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] Successful Isolation of Vascular Endothelial Cells from the Rat Ductus Arteriosus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu N, Yokota T, Maekawa S, Yokoyama U, Kato T, Minamisawa S.
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] Regulation of vascular remodeling of the ductus arteriosus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Ishika Y.
  • 学会等名: The 88^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜(招待講演)
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2010)
  • 著者名/発表者名: Shioda A, Yokoyama U, Kato Y, Asou T, Aoki H, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 33^<th> Annual Meeting of the Molecular Biological Society of Japan
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Shioda A, Kato Y, Asou T, Aoki H, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 84^<th> Scientific Session, American Heart Association(AHA)
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] ラット動脈管閉鎖における低浸透圧センサーTransient Receptor Potential Melastatin 3(TRPM3)チャネルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木理加、横山詩子、岩崎志穂、西巻滋、横田俊平、石川義弘
  • 学会等名: 第55回未熟児新生児学会・学術集会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 20101105-20101107
• [学会発表] ラット動脈管内膜肥厚におけるアデニル酸シクラーゼアイソフォームの役割の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩崎志穂、青木理加、西巻滋、横田俊平、南沢享、横山詩子
  • 学会等名: 第46回日本周産新生児医学会
  • 発表場所: 神戸、神戸国際会議場
  • 年月日: 20100711-20100713
• [学会発表] A Role of Thromboxane A2 Receptor in the Rat Ductus Arteriosus as a Vasoconstrictor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Ozawa M, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 学会等名: The 16^<th> International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20100620-20100624
• [学会発表] Counteracting regulation of vascular remodeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in the ductus arteriosus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa S, Yokoyama U, Akaike T, Hammond K, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 16^<th> International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20100620-20100624
• [学会発表] 炎症性メディエーターによる血管弾性線維と細胞外基質の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 大阪大学明石研セミナー
  • 発表場所: 大阪、大阪大学(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 動脈管閉鎖のメカニズム-from bench to bedside (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第6回横浜小児先端医療セミナー
  • 発表場所: 横浜、横浜崎陽軒(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 動脈管のリモデリング一酸素の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 小児心血管分子医学研究会
  • 発表場所: 千葉、シェラトングランデ・トーキョーベイホテル(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] Prostaglandin E2-activated Epac promotes neointimal formation of the rat ductus arteriosus by a process distinct from that of cAMP-dependent protein kinase A. (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第52回日本平滑筋学会総会 栗山煕賞受賞記念講演
  • 発表場所: 仙台、仙台市情報プラザアエル(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-01
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiril/index.html