心臓線維芽細胞を標的とした新しい拡張期慢性心不全治療の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590936
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• 研究分担者: 上地 正実 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (90296426)
• キーワード: 分子心臓病理学 / シグナル伝達

研究概要

心臓への感染や圧負荷等により心筋の脱落や心機能の低下がおこり、代償性に線維芽細胞が増殖し細胞外基質を産生すると、心臓は硬直化して心機能が低下し慢性心不全へと進行する。慢性心不全の治療の開発として、本研究では新たなサイクリックAMPの標的分子であるEpacに着目し、慢性心不全治療のターゲットになりうるかを検討した。慢性心不全ではアルドステロン分泌亢進状態にあることが知られているため、デオキシコルチコイド+ナトリウム負荷で慢性心不全モデルを用いた。1.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは野生型マウスに比べて著明な心拡大を呈した。2.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスの心臓組織でアポトーシスが著明に亢進していた。3.デオキシコルチコイド負荷により、Epac1欠損マウスでは有意な左心室駆出率の低下を認めた。また、Epac1欠損マウスでのみ、Max dP/dtの低下、Min dP/dtの増加がみられた。4.電子顕微鏡による解析ではEpac1欠損マウスでは、ミトコンドリアの膨張、構造異常が認められたが、線維化の亢進はなかった。5.Epac1欠損マウスの心臓組織を用いた発現解析ではSTAT3蛋白のリン酸化が亢進した。負荷後のEpac1欠損マウスの血清のサイトカイン(IL-1beta,IL6,IL10,IL17,KC,RANTES,TNFalpha)は変化がなかった。
本研究の結果よりデオキシコルチコイド負荷では、Epac1欠損マウスでのみ心臓収縮、拡張障害をきたすことが明らかになり、その原因はアポトーシスの亢進にあることが示唆された。つまりEpac1は心不全などアルドステロン系が亢進した状態で、心臓保護的に働いていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • 雑誌名: Circ J
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling Attenuates Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Ishiwata R, Jin MH, Kato Y, Suzuki O, Jin H, Ichikawa Y, Kumagaya S, Katayama Y, Fujita T, Okumura S, Sato M, Sugimoto Y, Aoki H, Suzuki S, Masuda M, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumura H, Sato M, Kezuka K, Sato I, Feng X, Okumura S, Fujita T, Yokoyama U, Eguchi H, Ishikawa Y, Saito T.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 62(3) ページ: 251-257
  • DOI: DOI:10.1007/s12576-012-0204-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 巻: 166(2) ページ: 447-456
  • DOI: DOI:10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotani R, Okumura S, Matsubara T, Yokoyama U, Buckley JR, Tomita T, Kezuka K, Nagano T, Esposito D, Taylor TE, Gillette WK, Ishikawa Y, Abe H, Ward JM, Kimura S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286(22) ページ: 16982-19692
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.239046
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Cytochrome P450 in Ischemic Heart Diseas (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yokoyama U, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Curr Drug Metab 巻: 12(6) ページ: 526-532
  • URL: http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CDM/2011/00000012/00000006/0002F.SGM
• [学会発表] Molecular mechanism of the regulation of vascular elastic fiber formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Shioda A, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Prostaglandin E2-EP4 signaling may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagaya S, Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 3D cellular multi-layers of rat smooth muscle cells has a potential as a novel ex vivo vascular model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Oxygenation-induced postnatal remodeling of the ductus arteriosus (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin MH, Yokoyama U, Ishiwata R, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Inhibition of Phophodiesterase Type 3 Milrinone Dilate the Ductus Arteriosus without Forming Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Yokoyama U, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 89^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 長野県松本文化体育館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Inhibition of EP4 Signaling Attenuates Mouse Aortic Aneurysm Formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Jin MH, Kato Y, Ishiwata R, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 76^<rd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] 動脈管閉鎖における低浸透圧センサーTransient Receptor Potential Melastatin 3 (TRPM3)チャネルの役割」心血管イオンチャネル・トランスポーター研究の新展開--基礎研究と臨床研究の融合-- (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木理加、横山詩子、市川泰広、南沢享、石川義弘
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 発表場所: 自然科学研究機構生理学研究所(愛知県)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] 動脈管の閉鎖機序と新生児循環管理 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第9回日本周産期循環管理研究会
  • 発表場所: ハーネル仙台(宮城県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] 動脈管収縮における出生後の血清浸透圧低下の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青木理加、横山詩子、岩崎志穂、関和男、西巻滋、横田俊平、石川義弘
  • 学会等名: 第56回日本未熟児新生児学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] 動脈管の閉鎖、開存の分子メカニズムと治療開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 横浜市立大学医学部小児科同門会
  • 発表場所: ホテルプラム(神奈川県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] 動脈管内皮細胞の遺伝子プロファイリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 横田知大、劉孟佳、前川峻、加藤尚志、横山詩子、南沢享
  • 学会等名: 第10回心臓血管発生研究会
  • 発表場所: ホテル華の湯(福島県)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 酸素による動脈管リモデリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 金美花、横山詩子、石渡遼、南沢享、石川義弘
  • 学会等名: 第10回心臓血管発生研究会
  • 発表場所: ホテル華の湯(福島県)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Prostaglandin EP4 Signaling Negatively Regulates Vascular Elastic Fiber Assembly (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Kato Y, Suzuki S, Masuda M, Asou T, Aoki H, Sugimoto Y, Nakamura T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 2^<nd> Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: キロロリゾートホテルピアノ(北海道)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 胎生期から始まる血管リモデリングの分子機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第9回腫瘍病理学分野・探索病理学講座セミナー
  • 発表場所: 北海道大学医学部(北海道)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] 臨床から基礎医学研究へ-豊かな感受性を持とう」基礎研究者育成プロジェクト (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第1回リトリート
  • 発表場所: 東京大学医学部(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] Epac1は血管障害時の内膜肥厚形成を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤優子、横山詩子、奥村敏、南沢享、佐田政隆、宮島栄治、石川義弘
  • 学会等名: 第53回日本平滑筋学会
  • 発表場所: ゆうぽうと(東京都)
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] Three dimensional cellular multi-layer technology utilized evaluation of elastic fiber formation and phenotype of rat vascular smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 7th Japan-China-Korea Pediatric Heat Forum
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] 出生後の血清浸透圧低下は動脈管収縮を促進させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川泰広、青木理加、横山詩子、岩本眞理、南沢享、石川義弘
  • 学会等名: 第47回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] 動脈管を制御する分子メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第1回新生児循環基礎・臨床コラボレーションカンファレンスin YOKOHAMA
  • 発表場所: 神奈川県立子供医療センター(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] 動脈管を制御する分子メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第8回RSV Japan Global Expert Meeting
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-18
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html