新規昇圧物質カップリングファクター6による血管傷害性の評価と創薬への活用

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590946
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 長内 智宏 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (00169278)
• 研究分担者: 奥村 謙 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20185549)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Coupling factor 6 / Angiotensin II / Vascular smooth muscle cells / Mesenteric arteriole / Spontaneously hypertensive rat

研究概要

Coupling factor 6 (CF6)は血管平滑筋細胞の表面に存在するATP合成酵素の.-subunitと結合し、ATPをADPに分解することにより、細胞内へ水素イオンの流入を亢進させた。CF6はc-Srcの活性化を介してCa流入を惹起し、angiotensin II (AngII)依存性の細胞内Ca濃度の上昇を亢進させた。これらの細胞内Ca反応は高血圧自然発症ラット(SHR)で亢進しており、CF6-C末端に対する抗体で抑制されたことから、CF6-C末端側の関与が明らかとなった。マウス腸間膜細小動脈を用いた検討では、細動脈局所に発現したCF6はcSrcの活性化を介してAngIIの収縮反応に関与し、その作用はCF6中和抗体の前投与により抑制された。従って、細動脈におけるCF6の阻害はレニン・アンジオテンシン系阻害薬と同様に、AngIIに対して拮抗的に作用する可能が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Novel pro-atherogenic molecule coupling factor 6 is elevated in patients with stroke : A possible linkage to homocysteine (2010)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Fujiwara N, Sasaki S, Metoki N, Saitoh G, Tomita H, Nishimura T, Shibitani S, Yokoyama H, Konta Y, Magota K, Okumura K
  • 雑誌名: Ann Med 巻: 42 ページ: 79-86
• [雑誌論文] Overexpression of coupling factor 6 causes cardiac dysfunction under high salt diet in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ashitate T, Osanai T, Tanaka M, Magota K, Echizen T, Izumiyama K, Yokoyama H, Shibutani S, Hanada K, Tomita H, Okumura K
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 28 ページ: 2243-2251
• [雑誌論文] Coupling factor 6 enhances Src-mediated responsiveness to angiotensin II in resistance arterioles and cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Tomita H, Kushibiki M, Yamada M, Tanaka M, Ashitate T, Echizen T, Katoh C, Magota K, Okumura K
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 81 ページ: 780-787
• [雑誌論文] Coupling factor 6-induced prostacyclin inhibition is enhanced in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Tomita H, Yamada M, Tanaka M, Ashidate T, Echizen T, Katoh C, Magota K, Okumura K
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 27 ページ: 1823-1828
• [雑誌論文] Coupling factor 6 as a novel vasoactive and proatherogenic peptide in vascular endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Magota K, Okumura K
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 380 ページ: 205-214
• [学会発表] Coupling factor 6 induces tissue acidosis and thereby salt-sensitive hypertension with diabetes by Rac1 activation and insulin receptor inactivation (2011)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Okumura K
  • 学会等名: Scientific Sessions 2011 (American Heart Association)
  • 発表場所: Orland (USA)
  • 年月日: 20111113-16
• [学会発表] Coupling factor 6は細胞内酸性化を介してRac1を活性化し食塩感受性高血圧とインスリン抵抗性を惹起する (2011)
  • 著者名/発表者名: 長内智宏、泉山圭、相楽繁樹、山本祐子、奥村謙
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] Interaction between coupling factor 6 and ecto F1Fo complex induces hypertension and diabetes by tissue acidosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Okumura K
  • 学会等名: Scientific Sessions 2010 (American Heart Association)
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 20101114-17
• [学会発表] 新規の細胞内pH調節機構F_1F_o complexはcoupling factor 6で活性化され血圧並びに糖代謝を調節する (2010)
  • 著者名/発表者名: 長内智宏、渋谷修司、花田賢二、泉山圭、相楽繁樹、山本祐子、奥村謙
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] Coupling factor 6 enhances the action of angiotensin II and causes insulin resistance in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Osanai T, Okumura K
  • 学会等名: Scientific Sessions 2009 (American Heart Association)
  • 発表場所: Orland (USA)
  • 年月日: 20091115-18
• [学会発表] 新規の昇圧物質coupling factor 6 はcSrcの活性化を介してangiotensin IIの収縮反応を亢進させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 長内智宏、櫛引基、山田雅大、奥村謙
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 年月日: 20091001-03