細胞老化から見た血管石灰化における長寿遺伝子Sir2の役割の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590947
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 飯島 勝矢 東京大学, 高齢社会総合研究機構, 准教授 (00334384)
• 研究分担者: 江頭 正人 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80282630) ; 大田 秀隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20431869)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 血管石灰化 / 細胞老化 / 長寿遺伝子Sirtuin / 動脈硬化

研究概要

加齢とともに進む心血管組織における石灰化の中で、特に血管石灰化は高齢者の不安定な血行動態を惹起しており、心血管イベント発症に大きく関与する。また、近縁の研究により、細胞老化は加齢に伴う血管老化と血管機能障害に関与しており、特に動脈硬化病変には血管構成細胞の細胞老化形質が背景にあることが言われている。それを踏まえた上で血管石灰化の分子機序から見てみると、血管平滑筋細胞の骨芽細胞様形質転換を伴った老化形質もその一端を担っている可能性がある。本研究により、我々は血管平滑筋細胞石灰化の初期形成過程において長寿遺伝子Sirtuinがダイナミックに抗老化作用を示し、最終的に血管石灰化の抑制に関わっている可能性を見出した。具体的には、高リン状態による石灰化誘導に対して、Sir2のヒトホモログであるSIRT1が抑制され、その結果としてのp21活性化の関与が大きいことが判明した。逆に、SIRT1を活性化もしくは過剰発現することにより、血管平滑筋細胞の老化形質も抑制され、結果的に石灰沈着も減少した。また、このSIRT1-p21経路は骨形成過程における重要な転写因子Runx2の発現にまで調節していることが同定された。ラット腎不全モデルにおいても、メンケベルグ型血管中膜石灰化を惹起することにより、石灰沈着が出現する前から老化形質を伴った細胞が中膜に出現していることが確認された。これらの新たな知見は、血管石灰化に対する今後の治療戦略の一つとしてSirtuinがターゲットになり得る可能性を示唆するものであり、それに基づく新たな治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Lower Physical Activity is a Strong Predictor of Cardiovascular Events in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus beyond Traditional Risk Factors : Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial(J-EDIT) (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Iimuro S, Shinozaki T, Ohashi Y, Sakurai T, Umegaki H, Araki A, Ouchi Y, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 77-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Lower Physical Activity, but not Excessive Calorie Intake, is Associated with Metabolic Syndrome in Elderly with Type 2 Diabetes Mellitus : Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial(J-EDIT) (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Iimuro S, Ohashi Y, Sakurai T, Umegaki H, Araki A, Yoshimura Y, Ouchi Y, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 68-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Non-high-density lipoprotein cholesterol : an important predictor of stroke and diabetes-related mortality in Japanese elderly diabetic patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Iimuro S, Ohashi Y, Iijima K, Sakurai T, Umegaki H, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 18-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Long-term multiple risk factor intervention in Japanese elderly diabetic patients : The Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial(J-EDIT)-study design, baseline characteristics, and effects of intervention (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Iimuro S, Ohashi Y, Iijima K, Sakurai T, Umegaki H, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 7-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Risk factors associated with cognitive decline in the elderly with type 2 diabetes : Pooled logistic analysis of a 6-year observation in the Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial(J-EDIT) (2012)
  • 著者名/発表者名: Umegaki H, Iimuro S, Ohashi Y, Iijima K, Sakurai T, Araki A, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 110-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Risk factors associated with cognitive decline in the elderly with type 2 diabetes : Baseline data analysis of Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial(J-EDIT) (2012)
  • 著者名/発表者名: Umegaki H, Iimuro S, Ohashi Y, Iijima K, Sakurai T, Araki A, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 103-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] J-EDIT Investigator Group. Dietary pattern and mortality in Japanese elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Does vegetable-and fish-rich diet improve mortality?: An explanatory study (2012)
  • 著者名/発表者名: Iimuro S, Ohashi Y, Iijima K, Sakurai T, Umegaki H, Araki A, Ito H
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 1 ページ: 59-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高齢者におけるウェアラブル血圧センサーの臨床応用:～認知機能およびストレス感受性からみた血圧短期変動評価への有用性の検討～Validity and Usefulness of' Wearable Blood Pressure Sensing' for Detection of Inappropriate Short-Term Blood Pressure Variability in the Elderly : Impact of Cognitive Function and Stress Response (2012)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢, 亀山祐美, 秋下雅弘, 大内尉義, 柳元伸太郎, 今井靖, 矢作直樹, Lopez Guillaume, 酒造正樹, 山田一郎
  • 雑誌名: 人工知能学会論文誌 巻: 27巻2号
  • 査読あり
• [雑誌論文] Testosterone Deficiency Accelerates Neuronal and Vascular Aging of SAMP8 Mice : Protective Role of eNOS and SIRT1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(1) ページ: e29598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 1 retards hyperphosphatemia-induced calcification of vascular smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takemura A, Iijima K, Ota H, Son BK, Ito Y, Ogawa S, Eto M, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 2054-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary artery calcification and cerebral small vessel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Association of systemic atherosclerosis. Circ J. 巻: 75 ページ: 272-3
• [雑誌論文] Polypharmacy as a risk for fall occurrence in geriatric outpatients (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Akishita M, Nakamura T, Nomura K, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for non-medical care providers to manage the first steps of emergency triage of elderly evacuees (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Iijima K, Kuzuya M, Hattori H, Yokono K, Morimoto S.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 11(4) ページ: 383-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obstructive sleep apnea exacerbates endothelial dysfunction in people with metabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Akishita M, Ohike Y, Yamaguchi Y, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc. 巻: 59(8) ページ: 1565-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Members of JGS Disaster Supportive Center. Actions of the Japan Geriatric Society on the 2011 Off the Pacific Coast of Tohoku Earthquake : First Report (2011)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Shimokado K, Takahashi T, Morimoto S, Ouchi Y
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 11(4) ページ: 525-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for non-medical care providers to detect illnesses in elderly evacuees after the 2011 earthquake off the pacific coast of tohoku (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto S, Iijima K, Kuzuya M, Hattori H, Yokono K, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc. 巻: 59(11) ページ: 2189-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of polypharmacy with fall risk among geriatric outpatients (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Akishita M, Nakamura T, Nomura K, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 11 ページ: 438-444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visceral fat accumulation and metabolic risk factor clustering in older adults (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Eto M, Kojima T, Ogawa S, Iijima K, Nakamura T, Araki A, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc. 巻: 58 ページ: 1658-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of endothelial nitric oxide synthase, SIRT1, and catalase by statins inhibits endothelial senescence through the Akt pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Eto M, Kano MR, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 30 ページ: 2205-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of low testosterone with metabolic syndrome and its components in middle-aged Japanese men (2010)
  • 著者名/発表者名: Akishita M, Fukai S, Hashimoto M, Kameyama Y, Nomura K, Nakamura T, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 33 ページ: 587-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1/eNOS axis as a potential target against vascular senescence, dysfunction and atherosclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Eto M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 17 ページ: 431-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aortic arch calcification detectable on chest X-ray is a strong independent predictor of cardiovascular events beyond traditional risk factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Hashimoto H, Hashimoto M, Son BK, Ota H, Ogawa S, Eto M, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 210 ページ: 137-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low testosterone level as a predictor of cardiovascular events in Japanese men with coronary risk factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 210 ページ: 232-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen Receptor-dependent Transactivation of Growth Arrest-specific Gene 6 Mediates Inhibitory Effects of Testosterone on Vascular Calcification (2010)
  • 著者名/発表者名: Son BK, Akishita M, Iijima K, Ogawa S, Maemura K, Yu J, Takeyama K, Kato S, Eto M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 ページ: 7537-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of plasma sex hormone levels with functional decline in elderly men and women. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukai S, Akishita M, Yamada S, Hama T, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Kozaki K, Toba K, Ouchi Y.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 9 ページ: 282-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validity and Usefulness of Aortic Arch Calcification in Chest X-Ray (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Iijima K, Hashimoto M, Son BK, Ota H, Ogawa S, Eto M, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 16 ページ: 256-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirolimus and everolimus induce endothelial cellular senescence via sirtuin 1 down-regulation : therapeutic implication of cilostazol after drug-eluting stent implantation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Eto M, Ako J, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 53 ページ: 2298-305
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical features and molecular mechanisms of vascular aging : Impact of vascular calcification (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 学会等名: 第19回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111209-10
• [学会発表] 高齢者高血圧に対するカフを用いないウェアラブル血圧センシングの有用性:いかに高齢者の「超」短期血圧変動を捕まえるか (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢、亀山祐美、Lopez Guillaume、酒造正樹、山田一郎、柳元伸太郎、今井靖、矢作直樹、秋下雅弘、大内尉義
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 血圧変動を意識した高齢者高血圧マネージメント:血管老化・血管壁硬化から見る基礎的・臨床的アプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] Inhibition of Apoptosis-Based Vascular Smooth Muscle Cell Calcification by Cilostazol is Associated with Restoration of Mammalian Sirtuin SIRT1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Iijima, Go Hashizume, Bo-Kyung Son, Hidetaka Ota, Sumito Ogawa, Masato Eto, Masahiro Akishita, Yasuyoshi Ouchi.
  • 学会等名: 日本循環器学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110803-04
• [学会発表] 災害時における高齢者医療対策-避難所生活から高齢者をどう守るか-循環器系疾患の対策とストレスによる誘引 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 学会等名: 2011年度日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110615-17
• [学会発表] 老化・老年病の分子機構:細胞から疾患まで:加齢による動脈硬化の分子機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 学会等名: 2011年度日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110615-17
• [学会発表] 高齢糖尿病患者におけるメタボリック症候群の存在にはカロリー過剰摂取よりも低い身体活動度の関与の方が大きい: J-EDIT試験 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 学会等名: 2011年度日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110615-17
• [学会発表] 高齢者の繰り返される緊急入院に対する在宅医療導入による入院間隔延長への有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢、山口泰弘、小川純人、江頭正人、秋下雅弘、大内尉義
  • 学会等名: 2011年度日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110615-17
• [学会発表] 高齢者におけるウェアラブル血圧センサーの臨床応用:認知機能およびストレス感受性からみた血圧短期変動評価への有用性の検討～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢、Lopez Guillaume、酒造正樹、亀山裕美、柳元伸太郎、今井靖、秋下雅弘、大内尉義、山田一郎
  • 学会等名: 日本人工知能学会
  • 発表場所: 岩手
  • 年月日: 20110601-03
• [学会発表] 高齢者の「超」短期血圧変動に対するカフを用いないウェアラブル血圧センサーによる有用性:高齢者血圧管理のピットフォール (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢、亀山祐美、Lopez Guillaume、酒造正樹、山田一郎、柳元伸太郎、今井靖、矢作直樹、秋下雅弘、大内尉義
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110527-29
• [図書] 虚血性心疾患強制器から再発予防までの実地診療:『冠動脈プラーク破裂』 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: Medial Practice
• [図書] 長寿因子SIRT1による血管石灰化の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: Clinical Calcium
• [図書] 高齢者メタボリック・シンドロームと身体活動度(Physical Activity) (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: 医歯薬出版『臨床栄養』
• [図書] 加齢と血管の老化: Aging and Vascular Senescence : Insights from clinical and basic approaches (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] ≪高齢者と地域医療≫「高齢者の災害医療」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: 内科
• [図書] 血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: 頸動脈壁肥厚
• [図書] 生活習慣病関連骨粗鬆症の病態と管理・治療戦略:『骨血管相関』 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: Medicina
• [図書] 骨代謝と血管石灰化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 特集・高齢者の高血圧『災害時における高齢者高血圧の管理と治療』 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯島勝矢
  • 出版者: Geriatric Medicine(老年医学)