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本研究では、動脈硬化病変の形成の過程にNotchシグナルが関与しているのか、そしてこれに対して薬物によって介入して治療に導けるか、について検討することを目的とした。Notch受容体の動脈硬化病変における役割を明らかにするために、まず、ヒト動脈硬化病変および動脈硬化モデルであるapolipoprotein E欠損マウスの病理組織で発現を確認したところ、病変の平滑筋、炎症細胞においてNotch1受容体の発現が増加していた。動脈硬化病変の進展には炎症細胞、特に単球の浸潤が重要な過程である。そこで、マウス腹腔より単離した単球を用いて、Notch受容体阻害薬であるgamma-secretase阻害薬が濃度依存性に遊走能が抑制されるのを観察した。実際にマウス動脈硬化モデルに、gamma-secretase阻害薬を投与したところ、動脈硬化病変形成は抑制された。病変においては炎症細胞浸潤も抑制されており、Notchシグナルの阻害は炎症反応を抑制して、結果動脈硬化を抑制すると考えられた。
そこで、apolipoprotein E欠損マウスとNotch1ヘテロ欠損マウスを交配して、ApoEKO/Notch1KOマウスの病理所見を観察した。ヘテロ欠損マウスはNotchシグナルの発現は野生種の半分であり、発現の抑制が不十分であるためか、動脈硬化所見に大きな変化を認めなかった。一方、gamma-secretaseはNotch1のみならずすべてのNotchシグナルを強力に抑制することから、炎症反応を含めた動脈硬化治療のためのNotchシグナルの抑制は、内膜増殖、虚血部位の血管新生よりも強く行う必要があると考えられた。
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