血管病変におけるNotchシグナルの役割の解析と制御による血管病治療の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590950
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 竹下 竹下 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70444403)
• 研究分担者: 成 憲武 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30378228)
• 連携研究者: 室原 室原 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 分子血管病態学

研究概要

発生期の臓器形成における多面的作用で知られるNotchシグナルであるが、動脈硬化など血管病における役割は不明であった。閉塞性動脈硬化症とバージャー病の患者の病理標本において、新生血管、平滑筋、炎症細胞にNotch1受容体の発現が多く認められた(Surgery Today accepted)。Notch1ヘテロ欠損マウス(全身および平滑筋特異的)の血管障害モデルにおける新生内膜の減少を認め、Notch1は平滑筋の増殖、遊走能、アポトーシスに深く関わっていることを示した(Circulation2010)。さらに動脈硬化モデルであるApolipoproteinEホモ欠損マウスにNotchシグナルを抑制するgamma-secretase阻害薬を投与したところ炎症反応浸潤が抑制され、さらに動脈硬化巣も抑制された(Biochem Biophys Res Commun2009)。Notchシグナルは血管病の病態に大きく関わり、治療標的となりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mineralocorticoid receptor is a renoprotective effect of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor pitavastatin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Kuzuya M, Huang Z, Li P, Takeshita K, Hirashiki A, Shi GP, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 29(3) ページ: 542-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet activation and induction of tissue factor in acute and chronic atrial fibrillation: involvement of mononuclear cell-platelet interaction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, *Takeshita K, Inden Y, Ishii H, Cheng XW, Yamamoto K, Murohara T.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 128(6) ページ: e113-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin-induced angiogenesis and arteriogenesis is mediated by Notch1 in a murine hindlimb ischemia model without induction of VEGF. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi R, *Takeshita K, Uchida Y, Kondo M, Cheng XW, Nakayama T, Yamamoto K, Matsushita T, Liao JK, Murohara T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 91(5) ページ: 691-703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of the low- to high-density lipoprotein cholesterol ratio on composition of angiographically ambiguous left main coronary artery plaque. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi N, Yoshikawa D, Ishii H, Sato B, Ando H, Takeshita K, Amano T, Murohara T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 75(8) ページ: 1960-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between cardiopulmonary exercise and dobutamine stress testing in ambulatory patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: A comparison with peak VO(2) and VE/VCO(2) slope. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Hirashiki A, Yamada S, Cheng XW, Takeshita K, Murohara T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating omentin is associated with coronary artery disease in men. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Ouchi N, Kikuchi R, Takahashi R, Takeshita K, Kataoka Y, Ohashi K, Ikeda N, Kihara S, Murohara T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 219(2) ページ: 811-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coincidental finding of isolated congenital double-orifice mitral valve in two adult patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshita K, Inden Y, Murohara T.
  • 雑誌名: Eur J Echocardiogr. 巻: 12(3) ページ: E26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ankle brachial pressure index but not brachial-ankle pulse wave velocity is a strong predictor of systemic atherosclerotic morbidity and mortality in patients on maintenance hemodialysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ishii H, Kasuga H, Takeshita K, Yoshikawa D, Amano T, Murohara T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 219(2) ページ: 643-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of cardiorespiratory fitness with characteristics of coronary plaque: Assessment using integrated backscatter intravascular ultrasound and optical coherence tomography. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa D, Ishii H, Kurebayashi N, Sato B, Hayakawa S, Takeshita K, Amano T, Uetani T, Yamada S, Murohara T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高コレステロール治療薬(スタチン)によるNotchシグナルを介した血管新生メカニズムの解明. (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊地良介, 竹下享典, 山本晃士, 松本祐之, 松下正.
  • 雑誌名: らぼ: 社団法人愛知県臨床衛生検査技師会誌 巻: 62(2) ページ: 9-14
• [雑誌論文] 拡張型心筋症における副交感神経活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 住田佳陽, 平敷安希博, 奥村貴裕, 篠田典宏, 河野裕治, 諸岡貴子, 竹下享典, 松本祐之, 山田純生, 室原豊明.
  • 雑誌名: 心臓リハビリテーション 巻: 16(2) ページ: 197-201
• [雑誌論文] Notch Signaling Regulates Endothelial Progenitor Cell Activity During Recovery From Arterial Injury in Hypercholesterolemic Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ii M, Takeshita K, Ibusuki K, Luedemann C, Wecker A, Eaton E, Thorne T, Asahara T, Liao JK, Losordo DW.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 121 ページ: 1104-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of acarbose on carotid intima-media thickness in patients with newly diagnosed impaired glucose tolerance or mild type 2 diabetes mellitus: A one-year, prospective, randomized, open-label, parallel-group study in Japanese adults with established coronary artery disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koyasu M, Ishii H, Watarai M, Takeshita K, Amano T, Yoshikawa D, Matsubara T, Murohara T.
  • 雑誌名: Clin Ther. 巻: 32(9) ページ: 1610-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca(2+) channel blocker benidipine promotes coronary angiogenesis and reduces both left-ventricular diastolic stiffness and mortality in hypertensive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Cheng XW, Nagata K, Hirashiki A, Takeshita K, Izawa H, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 28(7) ページ: 1515-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特発性拡張型心筋症患者におけるExercise Oscillatory Ventilationに関する検討. (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕, 平敷安希博, 住田佳陽, 清水優子, 河野裕治, 竹下享典, 山田純生, 室原豊明.
  • 雑誌名: 心臓リハビリテーション 巻: 15(1) ページ: 120-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] gamma-Secretase inhibitor reduces diet-induced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, *Takeshita K, Kikuchi R, Yamamoto K, Cheng XW, Liao JK, Murohara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 383(2) ページ: 216-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of diastolic stiffening of the failing myocardium and its prevention by angiotensin receptor and calcium channel blockers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Okumura K, Kuzuya M, Jin Z, Nagata K, Obata K, Inoue A, Hirashiki A, Takeshita K, Unno K, Harada K, Shi GP, Yokota M, Murohara T.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 54(1) ページ: 47-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smooth muscle Notch1 mediates neointimal formation after vascular injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeshita K, Li Y(equal contribution), Liu PY, Satoh M, Oyama N, Mukai Y, Chin MT, Krebs L, Kotlikoff MI, Radtke F, Gridley T, Liao JK.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 119(20) ページ: 2686-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, decreases adipose-derived and vascular PAI-1 expression in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Shibayama S, Takeshita K, Kojima T, Takamatsu J.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 124(5) ページ: 644-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-induced PAI-1 expression is suppressed by pitavastatin in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Takeshita K, Kojima T, Takamatsu J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 89(4) ページ: 553-4
  • 査読あり
• [学会発表] Association of A Fat-Derived Hormone Omentin with Coronary Artery Disease in Men (2011)
  • 著者名/発表者名: Rei Shibata, Noriyuki Ouchi, Ryosuke Kikuchi, Ryotaro Takahashi, Kyosuke Takeshita, Yoshiyuki Kataoka, Koji Ohashi, Nobuo Ikeda, and Toyoaki Murohara
  • 学会等名: AmericanHeart Association
  • 発表場所: Orlando(USA)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Prognostic Value of Heart Rate Recovery Testing in Addition to Brain Natriuretic Peptide Levels in Ambulatory Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hirashiki, Norihiro Shinoda, Takahiro Okumura, Yuji Kono, Xian W Cheng, Kyosuke Takeshita, Sumio Yamada, and Toyoaki Murohara
  • 学会等名: AmericanHeart Association
  • 発表場所: Orlando(USA)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Midkine Deteriorates Atherosclerosis by its Proinflammatory, Angiogenic and Anti-Apoptotic Functions in Apolipoprotein-E Knockout Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Takemoto, Mitsuru Horiba, Masahide Harada, Kyosuke Takeshita, Toyoaki Murohara, Kenji Kadomatsu, Itsuo Kodama, and Kaichiro Kamiya
  • 学会等名: AmericanHeart Association
  • 発表場所: Orlando(USA)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Impact of Mild to Moderate Renal Dysfunction on Left Ventricular Relaxation Function and Prognosis in Ambulatory Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kei Ohshima, Akihiro Hirashiki, Takahiro Okumura, Kyosuke Takeshita, Xian W Cheng, Mutsuharu Hayashi, Yasuko Bando, and Toyoaki Murohara
  • 学会等名: AmericanHeart Association
  • 発表場所: Orlando(USA)
  • 年月日: 20111112-16
• [備考]
  • URL: http://www.athero.org/commentaries/comm923.asp