動脈硬化性プラーク破綻の新たな分子機構-カテプシンの役割及び遺伝子治療への応用

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590952
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成 憲武 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 特任講師 (30378228)
• キーワード: プラーク破綻 / カテプシン / スタチン

研究概要

細胞外マトリックス蛋白分解酵素はプラーク・ラプチャー発症において重要な役割を果たす。近年、システイン・プロテアーゼ(cysteine proteases)であるカテプシン(cathepsin)の粥状動脈硬化巣における高発現やその活性増加が報告されたものの、プラーク・ラプチャー発症における役割は不明である。そこで、我々はカテプシンのプラーク・ラプチャー発症への関与を提唱し、ApoEとApoE/(Cyst Cのマウス頚動脈にプラーク破綻モデルを作成して、比較検討を行なった。ApoEマウスと比較して、プラーク内出血率の増加傾向や、カテプシン遺伝子欠損によるプラーク破綻率は著明に増加した。さらに、プラーク内アポトーシスした細胞(主に平滑筋細胞)と浸潤した炎症性細胞(主にマクロファージ)数の増加や薄いファィブロス・キャップが観察された。ピタバスタチンの低用量(1mg/kg/d)と高用量(10mg/kg/d)の経口投与による酸化ストレス、炎症性細胞浸潤や細胞死の抑制とコラーゲン蓄積によるプラーク破綻が抑制される一方、eNOS合成阻害剤経口投与によりこれらの効果が抹殺された。生化学検討により、スタチン投与によるNADPH Oxidase活性、HIF-a、IAP-2やp-Aktの蛋白発現の増加が明らかになった。これらのことより、カテプシンは平滑筋細胞のアポトーシスやマクロファージ浸潤に深く関与し、プラーク・ラプチャー発症において重要な役割を果たすことが明らかになった。スタチンは、カテプシン発現や炎症性細胞浸潤の抑制を介して、臨床のプラーク安定化に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Diabetes mellitus is Associated with impairment of myocardial relaxation and accumulation of collagen in patients with dilated cardiomyopathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara M
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practics. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Bypass Surgery with Drug-Eluting Stents for Diabetic Patients with Left Main Coronary Artery (LMCA) Stenosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao X
  • 雑誌名: Journal of Hypertension. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin Type 1 Receptor Blocker Reduces Intimal Neovascularization and Plaque Growth in Apolipoprotein E-Deficient Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered Micro RNA Expression Associated With Reduced Catecholamine Sensitivity in Patients With Chronic Heart Failure. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hunahashi H
  • 雑誌名: Journal of Cardiology. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low folate levels may be an atherogenic factor regardless of homocysteine levels in young healthy nonsmokers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imamura A
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: 59 ページ: 728-733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very Small Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level is A Determinant of Arterial Stiffness in Men with Impaired Glucose Metabolism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R
  • 雑誌名: Atherosclerosis and Thrombsois. 巻: 17 ページ: 1282-1289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very Small Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level is A Determinant of Arterial Stiffness in Men with Impaired Glucose Metabolism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T
  • 雑誌名: Journal of Hypertension. 巻: 28 ページ: 1515-1526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for the importance of adiponectin in the cardioprotective effects of pioglitazone. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li P
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 55 ページ: 69-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial Function for the Evaluation of Antiatherosclerotic Drugs. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okumura K
  • 雑誌名: Hypertension Research. 巻: 33 ページ: 780-781
• [雑誌論文] Evidence for the involvement of notch signaling pathway in angiogenesis mediated by HMG CoA reductase inhibitor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kiguchi R
  • 雑誌名: Laboratory Investigation. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Serum Level of Pentosidine, an Advanced Glycation End Product, is Associated with Reduced Ankle-Brachial Index in Apparently Healthy Men. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahasi R
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dobutamine-induced mechanical alternans is a marker of poor prognosis in idiopathic dilated cardiomyopathy. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirashiki A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 巻: 37 ページ: 1004-1009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteianse-2 (MMP-2) Regulates the Tissue Inhibitor of MMP-2 (TIMP-2) Expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura K
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 巻: 37(11) ページ: 1196-1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise Training Stimulates Ischemia-induced Neovascularization via PI3 K/Akt-dependent HIF-1α Reactivation in Mice of Advanced Age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 122(7) ページ: 707-716
  • 査読あり
• [雑誌論文] AT1 Blockade Attenuates Atherosclerotic Plaque Destabilization Thorough the Suppression of Cathepsin S Activity in ApoE-Deficient Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 210(2) ページ: 430-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unmetabolized fenofibrate, but not fenofibric acid, activates AMPK and inhibits the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase in hepatocytes. Life Sciences. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muragami R
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 87 ページ: 495-500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the Matrix Metalloproteinase System in Neovascularization. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 雑誌名: Chinese Journal of Cardiology 巻: 37(Review) ページ: 203-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized, Open-label, Crossover Pilot Study Comparing The Effects of A Loop Diuretic With Antialdosteronergic Properties Versus A Pure Loop Diuretic on Activation of Sympathetic Nerve System In Mildly Symptomatic Patients With Chronic Heart Failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harata K
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 巻: 53 ページ: 468-473
  • 査読あり
• [雑誌論文] γ-Secretase Inhibitor Reduces Diet-induced Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysical Research Communications. 巻: 383 ページ: 216-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsomal triglyceride transfer protein gene polymorphism strongly influences circulating malondialdehyde-modified low-density lipoprotein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okumura K
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: 58 ページ: 1306-1311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Administration of Nifedipine Attenuates Cardiac Remodeling and Diastolic Heart Failure in Hypertensive Rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada T
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology. 巻: 615 ページ: 163-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relation of Functional and Morphological Changes in Mitochondria to Myocardial Contractile and Relaxation Reserves in Asymptomatic to Mildly Symptomatic Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Unno K
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 30 ページ: 1853-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin prevents plaque disruption in apolipoprotein E-knockout mouse model through preiotropic effect on acute inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 206 ページ: 355-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] A response to the letter regarding the pleiotropic effects of fluvastatin on acute inflammatory response and the role of MMP-9 in plaque destabilization and intraplaque hemorrhage. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 206 ページ: 351-2
  • 査読あり
• [学会発表] Angiotensin Type 1 Receptor Blocker Reduces Intimal Neovascularization and Plaque Growth in Apolipoprotein E-Deficient Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 20101201-20101203
• [学会発表] Exercise Stimulates Ischemia-induced Neovascularization via PI3K/Akt-dependent HIF-1α Reactivation in Aged Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 20101201-20101203
• [学会発表] Statin Attenuates Atherosclerotic Plaque Destabilization Accompanied the Suppression of Cathepsin Activity in ApoE-Deficient Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sections 2010
  • 発表場所: Chicago, America
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Represents A Target for Aangiotens in Type I blocker. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sections 2010
  • 発表場所: Chicago, America
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Dysfunction and Represents a Target for Statin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 6^<th> China-Japan Cardiovascular Forum (CJCF).
  • 発表場所: Beijing, China.
  • 年月日: 20101016-20101017
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Ischemia-induced Neovascularization in Mice of Advanced Age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Ca^<2+> channel blocker benidipine promotes coronary angiogenesis and reduces both left ventricular diastolic stiffness and mortality in hypertensive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Dysfunction and Represents a Target for Statin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Inhibition of Mineralocorticoid Receptor is a Renoprotective Effect of an HMG CoA Reductase Inhibitor Pitavastatin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第58回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20100917-20100919
• [学会発表] Supperoxide-Dependent Cathepsin Activation is Associated with Hypertensive Cardiorenal Remodeling and Represents a Target for Statins. (2010)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜長良川国際会議場
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] Deficiency of Cathepsin K Suppresses Smooth Muscle Cell Invasion and Development of Experimental Intimal Formation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 胡莉那
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜長良川国際会議場
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Ischemia-induced Neovascularization via PI3 K/Akt-dependent HIF-1α Reactivation in Mice of Advanced age. (2010)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜長良川国際会議場
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-2 (MMP-2) Regulates the Expression of Tissue Inhibitor of MMP-2 (TIMP-2). (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村薫
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜長良川国際会議場
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Dysfunction and Represents a Target for Statin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: XX World Congress ISHR 2010.
  • 発表場所: Kyoto, Japan.
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Ischemia-induced Neovascularization via PI3 K/Akt-dependent HIF-1α Reactivation in Mice of Advanced Age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: XX World Congress ISHR 2010.
  • 発表場所: Kyoto, Japan.
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Neovascularization in Response to Ischemia via HIF-1α-VEGF-mediated Activation of MMP-2 in Advanced Age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-20100307
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Dysfunction and Represents a Target for Statin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-20100307
• [学会発表] Statin Prevents Oxidative Stress-induced Apoptosis in Atherogenic Plaque via Enhancement of IAP-2 Associated with Activation of eNOs : Implication for Plaque Stability. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100305-20100307
• [学会発表] Supperoxide-Dependent Cathepsin Activation is Associated with Hypertensive Cardiorenal Remodeling and Represents a Target for ARB and Statins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: Institute of Wonkwang Medical Science Cardiovascular Meeting in Wonkwang University College of Medicine.
  • 発表場所: Seoul, Korea(Invited Special Speaker)
  • 年月日: 2010-07-28
• [学会発表] Association of Diabetes with Myocardial Collagen Accumulation and Relaxation Impairment in Patients with Dilated Cardiomyopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: EST-West Medical Research Institute Basic Research Meeting.
  • 発表場所: Seoul, Korea(Invited Special Speaker)
  • 年月日: 2010-07-27
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Ischemia-Induced Neovascularization via PI3 K-Akt-Dependent HIF-1α Reactivation I Mice of Advanced Age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: The Special Lecture to be Delivered at East-Westn Neo Medical Center, Kyung Hee University.
  • 発表場所: Seoul, Korea(Invited Special Speaker)
  • 年月日: 2010-07-21
• [学会発表] The New Progress of Mechanisms of Matrix Metalloproteinase and Cardiac Remodeling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: The Special Lecture at Western China Hospital of Shichuan University.
  • 発表場所: Chengdu, China.
  • 年月日: 2010-05-16
• [学会発表] Statin Prevents Oxidative Stress-induced Apoptosis in Atherogenic Plaque via Enhancement of IAP-2 Associated with Activation of eNOs : Implication for Plaque Stability. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 第5回抗加齢医学研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-01-09
• [学会発表] Exercise Training Stimulates Neovascularization in Response to Ischemia via HIF-1α-VEGF- mediated Activation of MMP-2 in Advanced Age. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sections 2009.
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Superoxide-Dependent Cathepsin Activation System Is Associated with Hypertensive Renal Remodeling and Represents a Target for Statin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sections 2009.
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Dobutamine Stress Testing as a Diagnostic Tool for Evaluation of Myocardial Contractile Reserve in Asymptomatic or Mildly Symptomatic Patients with Dilated Cardiomyopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 5^<th> China-Japan Cardiovascular Forum (CJCF)
  • 発表場所: Beijing, China.
  • 年月日: 20091023-20091024
• [学会発表] Statin Prevents Apoptosis in Response to Oxidative Stress in Atherogenic Plaque via Enhancement of Antiapoptotic Protein IAP-2 : Implication for Plaque Stability. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 5^<th> China-Japan Cardiovascular Forum (CJCF)
  • 発表場所: Beijing, China.
  • 年月日: 20091023-20091024
• [学会発表] Statin Prevents Apoptosis in Response to Oxidative Stress and Inflammation in Atherogenic Plaque via Enhancement of Antiapoptotic Protein IAP-2 and Bcl-2 Associated with Activation of eNOs : Implication for Plaque Stability. (2009)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第17回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091008-20091009
• [学会発表] HMG-CoA Reductase Inhibitor Prevents Cardiorenal Injury in Response to Hypertehsion via NADPH Oxidase-Mediated Activation of Mineralocorticoid Receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW
  • 学会等名: 生活習慣病と健康長寿(百寿者)を考える会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] 動物モデルにおける動脈硬化性プラーク破綻抑制機序-ピタバスタチンのpleiotropic効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 学術講演会(ハーバード大学の研究を学ぶ)特別講演I
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-11
• [学会発表] ピタバスタチンによる高血圧性心不全期における腎保護作用機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第43回中部循環器研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-08-29
• [学会発表] 高血圧性拡張不全-心筋マトリックス蛋白アンバランス:アンギオテンシン受容体拮抗薬の抗心筋リモデリングの新たな機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 成憲武
  • 学会等名: 第25回東海心機能研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-05