| 研究概要 |
本研究では,アンジオテンシンII負荷による高血圧において,酸化ストレス消去系酵素ecSOD,PPARγと先天免疫に関与するTLR4の関係に着目して,アンジオテンシンII負荷による酸化ストレス増加とTLR4のecSOD挿制作用がどのレベルで規定され臓器障害の進展を調節しているのかその機序を検討する目的で,TLR4欠損とアンジオテンシンIIの平滑筋細胞肥大・増殖作用による血管再構築と内膜肥厚に対するPPARγとSODの効果を検討した.TLR4欠損マウスおよび野生型(WT)マウスにアンジオテンシンIIおよびノルエピネフリンを投与して高血圧負荷モデル群を作成した.また,アンジオテンシンII受容体タイプ1型拮抗薬を,血圧変化を来たさない低用量でアンジオテンシンII投与群に同時投与した群を作成した.コントロールのTLR4欠損々ウスおよびWTマウスでは、血圧,脈拍,体重および血管壁内腔比に有意差はなかった。WTマウスにおいて,アンジオテンシンIIはコントロールマウスに対して著しく血管壁内腔比を増加させた.しかし,TLR4欠損マウスではアンジオテンシンIIによる血管壁内腔比の増加は惹起されなかった.低用量アンジオテンシンII受容体タイプ1型拮抗薬を投与したWTマウスでは,アンジオテンシンIIのみを投与したマウスよりも血管壁内腔比の増加は抑制された.さらに,アンジオテンシンII投与による活性酸素種の上昇は,TLR4欠損マウスで著しく抑制された.同様にWTマウスでも,低用量アンジオテンシンII受容体タイプ1型拮抗薬でアンジオテンシンIIによる活性酸素種の上昇が抑制された.低用量アンジオテンシンII受容体タイプ1型拮抗薬はTLR4欠損マウスの活性酸素種含量に影響を与えなかった.WTマウスに比べTLR4欠損マウスでは,アンジオテンシンIIによりecSODの活性および発現が著しく増強された.一方,アンジオテンシンIIあるいはノルエピネフリンによりPPARγは全く変化しなかった.以上から,アンジオテンシンIIがアンジオテンシンII受容体タイプ1型受容体を介してTLR4に働き,活性酸素種を増加させて血管再構築を来すが,一方でTLR4はアンジオテンシンII受容体タイプ1型受容体を介さずにecSODの発現と活性を直接抑制することで血管壁における酸化ストレス産生を亢進させて血管再構築を惹起する可能性が示唆された.本実験系において,PPARγを介する経路はTLR4を介するecSOD活性化には関与していなかった.
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