非喫煙者肺癌モデルを用いた細気管支肺胞上皮癌より浸潤癌への進展機構の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590995
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 瀧川 奈義夫 岡山大学, 大学病院, 助教 (60325107)
• 研究分担者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10243502)
• キーワード: 肺腺癌 / 遺伝子変異 / 発癌

研究概要

肺腺癌の前癌病変とされる異型腺腫様過形成(atypical adenomatous hyperplasia : AAH)は、末梢気道上皮の肺胞置換増殖性病変である。細気管支肺胞上皮癌(bronchioloalveolar carcinoma : BAC)は、2cm以下の肺腺癌を腫瘍内に線維化巣を認めない野口A型、肺胞虚脱型の線維化を認めるB型、活動性線維芽細胞の増生を認めるC型に分類され、A型とB型の予後は極めて良好であり、生物学的には前浸潤性病変と考えられている。A型、B型よりC型の浸潤癌に至る過程を、当科で作製したexon 19[15bp in-frame deletion (nucleotides 2242-2256)SP-C-Egfr mutant-SV40]のEGFR遺伝子改変マウスの肺腫瘍組織を用いて検討中である。
EGFRシグナル伝達経路(pEGFR、pAKT、pSTAT3、pMAPK)の蛋白発現の差をWestern blottingおよび免疫組織染色で検討した。2週令のEGFR遺伝子改変マウスは、野生型に比べいずれも増強し、EGFR遺伝子の下流のシグナル発現充進が確認された。8週令のEGFR遺伝子改変マウスのpSTAT3の免疫組織染色では、その発現は腫瘍の中心部より腫瘍周囲の気管支肺胞上皮癌の成分に強く認められた。また、EGFRのチロシンキナーゼ阻害剤であるgentinib 5mg/kgを7週令のEGFR遺伝子改変マウスに投与し、2日後および7日後にsacrificeして、マウス肺組織の蛋白を抽出した。7日目には腫瘍はほぼ消失しpEGFRの発現は低下していたが、pSTAT3は2日後で増強し、7日後ではやや低下していたもののまだ強い発現を残していた。EGFRの下流のシグナルと考えられているSTAT3の伝達機構の解析とそれを抑制する方法を模索している。

研究成果

• [雑誌論文] Chemopreventive effects of gefitinib on nonsmoking-related lung tumorigenesis in activating epidermal growth factor receptor transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ichihara E, Takeda H, Kubo T, Hirano S, Yoshino T, Takata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 7088-7095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of vandetanib on lung adenocarcinoma cells harboring epidermal growth factor receptor T790M mutation in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E, Ohashi K, Takigawa N, Osawa M, Ogino A, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Research 69 ページ: 5091-5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of EGFR signaling pathways in Japanese patients with non-small cell lung cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa S, Toyooka S, Fujiwara Y, Tokumo M, Soh J, Takigawa N, Hotta K, Yoshino T, Date H, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 66 ページ: 107-113
  • 査読あり
• [学会発表] The role of STAT3 in the progression of lung adenocarcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Takata S, Takigawa N, Kiura K, et al.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2009-10-02