研究課題
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、死亡率の高い予後不良の呼吸器症候群である。特にインフルエンザウイルス感染に伴うARDSは、甚大な健康被害をもたらしている。ARDSの病態形成に、一酸化窒素(NO)と活性酸素種(ROS)によってもたらされる酸化ストレスが重要な役割を演じていることが報告されているが、その詳細な分子メカニズムの解明には至っていないのが現状である。最近我々は、酸化ストレスに伴って細胞内にて全く新しい環状ヌクレオチド8-ニトロcGMPが生成すること、さらに8-ニトロcGMPは細胞内の蛋白質のシステイン残基と反応し、cGMPを付加する翻訳後修飾(S-グアニル化)をもたらし、酸化ストレス応答の2次シグナル分子として機能している現象を見出した。そこで本年度は、インフルエンザウイルス感染に伴うマウスARDSモデルを用いて8-ニトロcGMPの肺局所における生成とこれに伴う酸化ストレス応答について解析した。感染マウス肺組織を免疫染色にて解析したところ、特に、ウイルス増殖の場である気道上皮細胞において、NOの産生に依存した強い8-ニトロcGMPとS-グアニル化蛋白質の陽性像が得られた。興味深いことに、ウイルス感染に伴って、抗酸化・細胞保護作用を有するヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)の発現が肺組織で高まっており、さらにその程度は、誘導型NO合成酵素(iNOS)欠損マウスに比べて野生型マウスでより顕著であることがWestern blot法、免疫染色法、およびHO-1の反応産物である一酸化炭素の血中レベル解析により明らかとなった。以上より、インフルエンザウイルスの感染に伴って生成した8-ニトローcGMPは、蛋白質のS-グアニル化を介してHO-1の誘導といった酸化ストレス応答における2次シグナル分子として機能している可能性が示唆された。8-ニトローcGMP生成の制御は、インフルエンザウイルス感染症やARDSの新たな治療戦略として大いに期待できるものと考えられる。
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J Clin Biochem Nutr 46
ページ: 14-19
Nitric Oxide (in press)
J Immnol 182
ページ: 3746-3756
日本ハンセン病学会雑誌 78
ページ: 41-47
細胞 41
ページ: 51-55
http://kumadai-bisei.com/
