研究課題
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、死亡率の高い予後不良の呼吸器症候群である。特にインフルエンザウイルス(IFV)感染に伴うARDSは、甚大な健康被害をもたらしている。ARDSの病態形成に、一酸化窒素(NO)と活性酸素種(ROS)によってもたらされる酸化ストレスが重要な役割を演じていることが報告されているが、その詳細な分子メカニズムの解明には至っていないのが現状である。我々はこれまで、酸化ストレスに伴って、蛋白質やヌクレオチドといった生体分子の化学修飾産物である3-ニトロチロシン(3-NT)や8-ニトロcGMPが細胞内にて生成すること、さらに8-ニトロcGMPは細胞内の蛋白質のシステイン残基と反応し、cGMPを付加する翻訳後修飾(S-グアニル化)をもたらし、酸化ストレス応答の2次シグナル分子として機能している現象を見出し報告してきた。そこで一昨年度の本研究課題においては、マウスIFV感染ARDSモデルを用いて8-ニトロcGMPの生成とこれに伴う酸化ストレス応答について解析した。その結果、IFV感染に伴って8-ニトロ-cGMPがマウスの肺局所にて生成すること、さらに、蛋白質S-グアニル化を介してHO-1の誘導といった酸化ストレス応答が誘導されることを明らかにした。本年度は昨年度に引き続き、これらの知見のヒトへの応用目指し、ARDS症例の血漿中の3-NTについて、HPLC-電気化学検出器を用いて定量解析を行った。その結果、ARDS症例においては対照群に比べ有意に高いレベルの3-NTの生成を認めた。興味あることに、3-NTレベルは死亡例に比べ生存例にてより高く、また生存率も3-NT高値例のほうが低値上例に比べ高い傾向が見られた。3-NT生成の時間経過を解析すると、ARDS発症後14病日ごろをピークとして増加する群と増加しない群に分けられ、増加する群では増加しない群に比べ死亡率が低かった。また、3-NTレベルは肺胞上皮修復のマーカーであるKL-6や酸素化の指標であるP/F比と正の相関を認めた。以上のことから、3-NTの生成はARDS後の肺の修復を反映している可能性が示唆された。以上の結果は、ヒトにおいても、生体分子の化学修飾が酸化ストレス応答の2次シグナルとして働いている可能性を示唆しており、その生成の制御はIFV感染症やARDSの新たな治療戦略として大いに期待できるものと考えられる。
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