ウイルス性肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群と酸化ストレス応答の分子病態解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591000
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡本 竜哉 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (30419634)
• 研究分担者: 藤井 重元 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (00325333)
• 連携研究者: 赤池 孝章 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20231798) ; 伊藤 隆明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (70168392)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: ウイルス性肺炎 / 急性呼吸窮迫症候群 / 酸化ストレス応答 / インフルエンザ / 3-ニトロチロシン / 8-ニトロ-cGMP / S-グアニル化 / 治療戦略

研究概要

インフルエンザウイルス感染による劇症肺炎モデルを用いて、酸化ストレスがARDSの病態に及ぼす影響について解析を行った。その結果、感染肺局所にて酸化修飾生体分子である8-ニトロ-cGMPが生じ、酸化ストレス応答シグナル分子として、肺傷害の病態形成に関与している可能性が示唆された。また、ヒトARDS症例の血漿蛋白質中の酸化修飾分子3-ニトロチロシン(3-NT)レベルを解析したところ、対照群に比べ有意に高いレベルの3-NTの生成が認められた。興味あることに、3-NTレベルは死亡例に比べ生存例にてより高く、3-NTがARDS後の肺の修復を反映している可能性が示唆された。以上の結果は、酸化修飾生体分子が2次シグナルとして酸化ストレス応答や組織修復に寄与している可能性を示唆しており、その制御はウイルス性肺炎・ARDSの新たな治療戦略として期待できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Potential association of Helicobacter cinaedi with atrial arrhythmia and atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shahzada Khan, Tatsuya Okamoto, Koji Enomoto, Naomi Sakashita, Kohta Oyama, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Hisao Ogawa, Hiroshige Yamabe and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 56 ページ: 145-154
  • DOI: DOI:10.1111/j.1348-0421.2012.00421.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shigemoto Fujii and Takaaki Akaike. Regulation by mitochondrial superoxide and NADPH oxidase of cellular formation of nitrated cyclic GMP : potential implications for ROS signalling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Jun Yoshitake, Rahaman Md Mizanur, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 441 ページ: 719-730
  • DOI: DOI:10.1042/BJ20111130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide-mediated host immune response and microbial pathogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Md Hasan Zaki, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Nitric oxide synthase inhibitors : From animal studies to clinical implications 巻: (in press)
  • URL: http://www.trnres.com/tunctan.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] 基礎の基礎 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 雑誌名: 細胞工学特集「活性酸素シグナル制御とレドックスホメオスタシス」 巻: 31 ページ: 134-137
  • URL: http://gakken-mesh.jp/journal/detail/9784780901276.html
• [雑誌論文] ニトロ化環状ヌクレオチドによるタンパク質S.グアニル化を介する酸化ストレス適応応答の分子機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元, 赤池孝章
  • 雑誌名: 生化学 巻: 84 ページ: 124-128
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201202213139809344
• [雑誌論文] Cellular uptake mechanisms and responses to NO transferred from mono-and poly-S-nitrosated human serum albumin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima, Fumika Yoshida, Ulrich Kragh-Hansen, Kaori Watanabe, Naohisa Katayama, Keisuke Nakajou, Takaaki Akaike, Toshiya Kai, Toru Maruyama and Masaki Otagiri
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 45 ページ: 1196-1206
  • DOI: DOI:10.3109/10715762.2011.606814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detoxification of methylmercury by hydrogen sulfide-producing enzyme in Mammalian cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiko Yoshida, Takashi Toyama, Yasuhiro Shinkai, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike and Yoshito Kumagai
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 24 ページ: 1633-1635
  • DOI: DOI:10.1021/tx200394g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular responses to 8-nitro-cyclic GMP in non-diabetic and diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Tokutomi, Keiichiro Kataoka, Eiichiro Yamamoto, Taishi Nakamura, Masaya Fukuda, Hisato Nako, Kensuke Toyama, Yi-Fei Dong, Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike and Shokei Kim-Mitsuyama
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 162 ページ: 1884-1893
  • DOI: DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01201.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antioxidant effect of a nitrated cyclic nucleotide functioning as an endogenous electrophile (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem 巻: 11 ページ: 1854-1860
  • URL: http://www.benthamdrect.org/pages/content.php?CTMC/2011/00000011/00000014/0009R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midbrain dopaminergic neurons utilize nitric oxide/cyclic GMP signaling to recruit ERK that links retinoic acid receptor stimulation to up-regulation of BDNF (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Koichi Shudo and Hiroshi Katsuki
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 116 ページ: 323-333
  • DOI: DOI:10.1111/j.1471-4159.2010.06916.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotides function as endogenous chemical sensors for oxidative stress signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideshi Ihara, Tomohiro Sawa, Yusaku Nakabeppu and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 48 ページ: 1-7
  • DOI: DOI:10.3164/jcbn.11!003FR
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methodological proof of immunochemistry for specific identification of 8-nitroguanosine 3', 5'-cyclic monophosphate formed in glia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideshi Ihara, Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomoaki Ida, Shingo Kasamatsu, Kouhei Kunieda, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 ページ: 169-175
  • DOI: DOI:10.1016/j.niox.2011.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontiers in nitric oxide and redox signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike, Albert van der Vliet and Philip Eaton
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 ページ: 57-58
  • DOI: DOI:10.1016/j.niox.2011.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein cysteine S-guanylation and electrophilic signal transduction by endogenous nitro-nucleotides (2011)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 41 ページ: 123-130
  • DOI: DOI:10.1007/s00726-010-0535-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 活性酸素・一酸化窒素によるニトロ化シグナルと抗炎症作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 小野勝彦, 赤池孝章
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 41 ページ: 12-19
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201102212580028265
• [雑誌論文] 喫煙と酸化ストレス: Oxidative stress induced by cigarette smoking (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉, 居原秀, 赤池孝章
  • 雑誌名: 最新精神医学特集号「精神障害者と喫煙」 巻: 16 ページ: 431-439
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201102298358728927
• [雑誌論文] 植物精油citralのインフルエンザウイルス感染能抑制効果について: Experimental study of a citral on the preventive effect of influenza virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: 今吉理恵子, 岡本竜哉, 永尾潤一, 長環, 松永勝政, 赤池孝章, 上西秀則
  • 雑誌名: 医学と生物学 巻: 155 ページ: 489-494
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201102297349806641
• [雑誌論文] A new paradigm for antimicrobial host defense mediated by a nitrated cyclic nucleotide (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Shahzada Khan, Kohta Oyama, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 46 ページ: 14-19
  • DOI: DOI:10.3164/jcbn.SR09-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of nitric oxide signaling, via protein S-guanylation and nitrated cyclic GMP, in the antioxidant adaptive response (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Kit I. Tong, Tomoaki Ida, Tatsuya Okamoto, Ahmed Khandaker Ahtesham, Yu Ishima, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 23970-23984
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-NitrocGMPの発見と生理機能の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元, 澤智裕, 赤池孝章
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 48 ページ: 22-27
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201002242357302826
• [雑誌論文] 毒性説から脱した活性酸素研究-シグナル分子としての活躍- (2010)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 赤池孝章
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 469 ページ: 34-38
  • URL: http://jgloal.jst.go.jp/public/20090422/201002233943751827
• [雑誌論文] 新興感染症原因菌-Helicobacter cinaedi (2010)
  • 著者名/発表者名: 河村好章, 赤池孝章
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4514 ページ: 59-62
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201002210754669176
• [雑誌論文] 呼吸器疾患における酸化ストレスと制御シグナルの分子基盤: Molecular mechanisms of nitric oxide-and reactive oxygen species-mediated signalings in the respiratory diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉, 赤池孝章
  • 雑誌名: 呼吸 巻: 29 ページ: 859-866
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/20100267598130875
• [雑誌論文] Nitric oxide(NO)およびNO関連物質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉, 澤智裕, 赤池孝章
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号「広範囲血液・尿化学検査,免疫学的検査-4」 巻: 68 ページ: 839-842
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201002243691067303
• [雑誌論文] Cytoprotective function of heme oxygenase-1 induced by a nitrated cyclic nucleotide formed during murine salmonellosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Hasan Zaki, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Sabrina Islam, Shahzada Khan, Khandaker A. Ahmed, Tomohiro Sawa, and Takaaki Akaike
  • 雑誌名: J Immnol 巻: 182 ページ: 3746-3756
  • DOI: DOI:10.4049/jimmunol.0803363
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOによる細胞内感染防御の新しい展開: New paradigm of host defense against intracellular pathogens by nitric oxide (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章, 岡本竜哉, Zaki MH, 藤井重元, 澤智裕
  • 雑誌名: 日本ハンセン病学会雑誌 巻: 78 ページ: 41-47
  • URL: http://dx.doi.org/10.5025/hansen.78.41
• [雑誌論文] 活性酸素のシグナル伝達機能.その生理機能の再発見と酸化ストレス研究の新展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学増刊:病態解明に迫る活性酸素シグナルと酸化ストレス 巻: 27 ページ: 2320-2327
  • URL: http://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/book/9784758103015/index.html
• [雑誌論文] チオール基の修飾による活性酸素のセンサー機能制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕, 有本博一, 赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学増刊:病態解明に迫る活性酸素シグナルと酸化ストレス 巻: 27 ページ: 2341-2347
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/pulic/20090422/200902254177464779
• [雑誌論文] 活性酸素・NOによる感染防御シグナルの新展開: Antimicrobial signaling mediated by reactive oxygen species and NO. (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉, 澤智裕, 藤井重元, 赤池孝章
  • 雑誌名: 細胞 巻: 41 ページ: 51-55
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/200902279533225574
• [学会発表] 硫化水素によるオートファジー制御と感染防御シグナル (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、赤池孝章
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎市)
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] サルモネラ感染におけるオートファジーを介した細胞内殺菌と内因性硫化水素イオンによる抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、松永哲郎、Shahzada Khan、小野勝彦、小山耕太、吉武淳、井上博文、藤井重元、澤智裕、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回MPO研究会
  • 発表場所: アークホテル熊本(熊本市)
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 小児致死的ARDS症例および鳥インフルエンザウイルス感染症例の血漿蛋白質中の3-ニトロチロシンの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、河内正治、布井博幸、Thuy Thi Bich Phung、Liem Thanh Nguyen、中島典子、鈴木和男、赤池孝章
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Helicobacter cinaedi infection as a potential etiological factor in atrial arrhythmia and atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Shahzada Khan, Koji Enomoto, Naomi Sakashita, Kohta Oyama, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Hisao Ogawa, Kunihiko Matsui, Hiroshige Yamabe, Takaaki Akaike
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo Convention Center(Sapporo, Japan)
  • 年月日: 2011-09-06
• [学会発表] 小児致死的ARDS症例および鳥インフルエンザウイルス感染症例の血漿蛋白質中の3-ニトロチロシンの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、河内正治、布井博幸、Thuy Thi Bich Phung、Liem Thanh Nguyen、中島典子、鈴木和男、赤池孝章
  • 学会等名: 第48回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 門司港ホテル(門司市)
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] オートファジーを介した細胞内殺菌と8-ニトロ-cGMPによる制御:感染症治療への応用をめざして (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、松永哲郎、Shahzada Khan、井上博文、小山耕太、藤井重元、澤智裕、赤池孝章
  • 学会等名: 第4回感染病態研究フロンティア
  • 発表場所: ホテル阪急(吹田市)
  • 年月日: 2011-08-06
• [学会発表] 小児致死的ARDS症例および鳥インフルエンザウイルス感染症例の血漿蛋白質中の3-ニトロチロシンの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、河内正治、布井博幸、Thuy Thi Bich Phung、Liem Thanh Nguyen、中島典子、鈴木和男、赤池孝章
  • 学会等名: 第11回日本NO学会総会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] インフルエンザウイルス肺炎・ARDSにおける血漿蛋白質中の3-ニトロチロシンの定量的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、藤井重元、澤智裕、赤池孝章
  • 学会等名: 第47回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: ホテルメリージュ(宮崎市)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] Critical roles of nitric oxide signaling via 8-nitro-cGMP-induced protein S-guanylation in antioxidant adaptive responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike
  • 学会等名: The 26th Kumamoto Medical Bioscience Symposium
  • 発表場所: Kumamoto University(Kumamoto Japan)
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Guanine nitration and oxidative stress responses during influenza virus pneumonia in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Shahzada Khan, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 6th International Conference on Biology, Chemistry and Therapeutic applications of NO 2010
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center(Kyoto Japan)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Chemical basis for mechanism of 8-nitroguanosine 3', 5'-cyclic monophosohate formation in cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa, Tomoaki Ida, Hideshi Ihara, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 6th International Conference on Biology, Chemistry and Therapeutic applications of NO 2010
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center(Kyoto Japan)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Detection of protein-bound 3-nitrotyrosine in plasma from pediatric patients with fulminant ARDS and avian influenza infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Mie Tateyama, Shoji Kawachi, Thuy Thi Bich Phung, Liem Thanh Nguyen, Kazuo Suzuki, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 6th International Conference on Biology, Chemistry and Therapeutic applications of NO 2010
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center(Kyoto Japan)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Possible association of Helicobacter cinaedi with arrhythmia and atherosclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Shahzada Khan, Kohta Oyama, Naomi Sakashita, Hiroshige Yamabe, Yoshiaki Kawamura, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] A New Paradigm for Antimicrobial Host defense mediated by NO and ROS : A critical role of nitrated nucleotides (2010)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Nitrated 3', 5'-cyclic diguanylic acid as a potential second messenger in bacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Khandaker Ahtesham, Katsuhiko Ono, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第10回日韓国際微生物学シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Helicobacter cinaedi-related cardiovascular diseases and atherosclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Okamoto, Shahzada Khan, Kohta Oyama, Naomi Sakashita, Hiroshige Yamabe, Yoshiaki Kawamura, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Takaaki Akaike
  • 学会等名: 第10回日韓国際微生物学シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] インフルエンザウイルス肺炎における8-ニトロ-cGMPの生成を介した酸化ストレス応答の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、赤池孝章
  • 学会等名: 第46回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 佐賀大学医学部(佐賀市)
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] インフルエンザウイルス肺炎における8-ニトロ-cGMPの生成を介した酸化ストレス応答の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、赤池孝章
  • 学会等名: 第20回日本生体防御学会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学(東京都)
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] 新興感染症菌ヘリコバクター・シネディと院内感染 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、赤池孝章、河村好章
  • 学会等名: 第2回感染病態研究フロンティア
  • 発表場所: 江陽グランドホテル(仙台市)
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] インフルエンザウイルス肺炎における8-ニトロ-cGMPの生成を介した酸化ストレス応答の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、澤智裕、藤井重元、赤池孝章
  • 学会等名: 第9回日本NO学会総会
  • 発表場所: グランシップ(静岡市)
  • 年月日: 2009-05-08
• [備考]
  • URL: http://kumadai-bisei.com/