小胞体ストレスを介した糸球体足細胞傷害機序の解明と治療戦略への応用

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591020
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90447409)
• 研究分担者: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (90311620) ; 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (50232509) ; 田中 哲洋 東京大学, 保健健康推進本部, 助教 (90508079)
• 連携研究者: 大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10568447)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 腎臓学 / 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / 蛋白尿 / アポトーシス / 分子シャペロン / 低酸素 / グルコース

研究概要

本研究では糸球体足細胞の傷害機序として小胞体ストレスの関与を検討した。種々の代謝に関する刺激の中で、特に低酸素負荷に対して培養糸球体足細胞の小胞体ストレス応答が著しく、そのうちCHOPが最終的に関与するアポトーシス誘導経路においてBcl-2ファミリー蛋白等の様々な分子が複雑に関与していた。関連して、カルボニル化合物が直接的に足細胞を傷害することも見出され、低酸素・小胞体ストレス・カルボニルストレスが互いに関連しながら足細胞を傷害する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 318 ページ: 1068-73
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2012.02.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase I retards renal senescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Inagi R, Miyata T, Nagai R, Arai M, Miyashita M, Itokawa M, Fujita T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 2810-21
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate suppresses erythropoietin production in a HIF-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Tanaka T, Inagi R, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 1564-71
  • DOI: doi:10.1038/labinvest.2011.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation for hypoxic response via HIF and histone demethylase (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Tanaka T, Wada Y, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 453-8
  • URL: http://dx.doi.org/10.1254/jphs.10R19FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] 尿細管間質障害の免疫学的機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 串田夏樹・和田健彦・南学正臣
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 71号
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate inhibits proliferation of human proximal tubular cells via endoplasmic reticulum stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Inagi R, Wada T, Tanaka T, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299 ページ: F568-76
  • DOI: doi:10.1152/ajprenal.00659.2009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of glyoxalase system in renal hypoxia (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Kumagai T, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 662 ページ: 49-55
  • DOI: doi:10.1007/978-1-4419-1241-1_6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular diseases : genetic causes and future therapeutics (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Inagi R
  • 雑誌名: NatRev Nephrol 6 ページ: 539-54
  • DOI: doi:10.1038/nrneph.2010.103
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress as a progression factor for kidney injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagi R
  • 雑誌名: Curr Opin Pharmacol 巻: 10 ページ: 156-65
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2009.11.006
• [雑誌論文] The role of hypoxia, increased oxygen consumption, and hypoxia-inducible factor-1 alpha in progression of chronic kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypretens 巻: 19 ページ: 43-50
  • DOI: doi:10.1097/MNH.0b013e3283328eed
• [雑誌論文] Cytoglobin, a novelglobin, plays an anti-fibrotic role in the kidney (2010)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Nangaku M, Nishi H, Inagi R, Tanaka T, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299 ページ: F1120-33
  • DOI: doi:10.1152/ajprenal.00145.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in the kidney as a novel mediator of kidney injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Inagi R.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 巻: 112 ページ: e1-9
  • DOI: doi:10.1159/000210573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metallothionein is upregulated by hypoxia and stabilizes hypoxia-inducible factor in the kidney (2009)
  • 著者名/発表者名: Kojima I, Tanaka T, Inagi R, Nishi H, Aburatani H, Kato H, Miyata T, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 75 ページ: 268-77
  • DOI: doi:10.1038/ki.2008.488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress induces autophagy in renal proximal tubular cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Inagi R, Takano H, Sato S, Ingelfinger JR, Fujita T, Nangaku M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 24 ページ: 2665-72
  • DOI: doi:10.1093/ndt/gfp215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein 3kinase 6 mediates angiogenic and tumorigenic effects via vascular endothelial growth factor expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Eto N, Miyagishi M Inagi R, Fujita T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 174 ページ: 1553-63
  • URL: http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2009.080190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase I overexpression ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Nangaku M, (他5名) Inagi R
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 296 ページ: F912-21
  • DOI: doi:10.1152/ajprenal.90575.2008
  • 査読あり
• [学会発表] Abnormal Oxygen Metabolism and Epigenetic changes in Diabetic Kidney Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: Keystone Symposium on Complications of Diabetes
  • 発表場所: Boston, U. S. A
  • 年月日: 2012-03-12
• [学会発表] Derangement of Oxygen Sensing for Erythropoietin(EPO) Production by Unfolded Protein Response (2011)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Chiang CK, Tanaka T, Fujita T, Nangaku M
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, U. S. A
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Identification & Characterization of a Novel OncogenicHIF-1 Target Involved in Renal Cell Carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Mimura I, Ohse T, Murayama T, Inagi R, Wada T, Tanaka T, Kume H, GotoA, Fujita T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, U. S. A
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Progression of CKD following AKI (2011)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: Role of hypoxia. The 44th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, U. S. A
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] 糸球体傷害から腎不全へ至る病態機序と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 播磨腎研究会
  • 発表場所: 姫路
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] Mechanism of the development of renal anemia and its treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: International Forum of Chronic Kidney Disease of the Taiwan Society of Nephrology
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] CKDの腎臓で何が起こっているのか?病態整理に基づく治療の考え方 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 基礎から学ぶ病態研究会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] 酸化ストレスおよび小胞体(ER)ストレス応答における腎尿細管細胞のmicroRNA発現変動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村津四葉、南学正臣、田中哲洋、Chih-KangChiang、和田健彦、藤田敏郎、稲城玲子
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] 貧血治療による腎保護効果のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] Cellular Defense Systems in Hypoxia : Mechanisms for Renal Protection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2011-04-11
• [学会発表] 腎臓内科医から見た心腎連関:慢性腎臓病の病態と治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 第一三共循環器セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100200
• [学会発表] 腎疾患における糸球体上皮細胞傷害の意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 慢性腎臓病を抑えるために
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100200
• [学会発表] Endoplasmic Reticulum Stress Disturbs Erythropoietin Gene Expression ina HIF-Dependent Manner. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Nangaku M, Tanaka T, Fujita T, Inagi R
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, U. S. A
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] MicroRNA Profiles of Tubular Cells under Hypoxia-Reoxygenation and Endoplasmic Reticulum Stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Muratsu S, Nangaku M, Tanaka T, Chiang CK, Wada T, Fujita T, Inagi R
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Denver, U. S. A.
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress and kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 稲城玲子
  • 学会等名: 南大阪腎臓セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] Defensive mechanisms against fibrosis in the hypoxic kidney. ISN-NEXUS (2010)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: fibrosis and the kidney
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2010-07-01
• [学会発表] Role of hypoxia in chronic kidney disease. FASEB Summer Research Conference (2010)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: Saxton River
  • 発表場所: U. S. A
  • 年月日: 2010-06-29
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress as a progression factor for kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagi R
  • 学会等名: The Korean Society for Microbiology and Biotechnology Annual Meeting & International Symposium
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress as a progression factor for kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagi R
  • 学会等名: Seminar in Kyungpook National University
  • 発表場所: Daegue, Korea
  • 年月日: 2010-06-23
• [学会発表] AKIの発症機序の概説 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] HIF and Renal Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: 12th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-06-06
• [学会発表] Identification of novel targets of hypoxia-responsive pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: ISN-NEXUS : the kidney and the vascularsystem
  • 発表場所: Japan
  • 年月日: 2010-04-17
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress as a progression factor for kidney disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Inagi R
  • 学会等名: The 3rd Peptide Conference
  • 発表場所: China
  • 年月日: 2010-03-21
• [学会発表] 慢性腎臓病進展における糸球体上皮細胞傷害および尿細管間質傷害の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田健彦
  • 学会等名: 味の素製薬講演会
  • 発表場所: 川崎
  • 年月日: 20090400
• [学会発表] Indoxyl sulfate inhibits proliferation of human proximal tubular cells via endoplasmic reticulum stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Inagi R, Fujita T, Nangaku M
  • 学会等名: The 42ndAnnual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: U. S. A
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] 貧血の治療目標とその実際 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南学正臣
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] Hypoxia-induced endoplasmic reticulum stress is amelioratedby glyoxalase I via reduction of intracellular oxidative stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Nishi H, Tanaka T, Miyata T, Fujita T, Nangaku M
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2009-05-25
• [学会発表] Glyoxalase I overexpression ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Nangaku M, Kojima I, Nishi H, Tanaka T, Miyata T, Fujita T, Inagi R
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2009-05-24
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress inducesautophagy in renal proximal tubular cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Inagi R, Takano H, Sato S, Ingelfinger J, Miyata T, Fujita T, Nangaku M
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2009-05-23
• [図書] Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clinical Practice (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Eckardt KU, Nangaku M
  • 総ページ数: 783
  • 出版者: Humana Press
• [図書] Oxygen Transport to Tissue XXXIII(Advances in Experimental Medicine and Biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Wolf M, et al.(Inagi R)
  • 総ページ数: 322
  • 出版者: Springer