| 研究課題/領域番号 |
21591030
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高畠 義嗣 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30403075)
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| 研究分担者 |
猪阪 喜隆 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00379166)
今井 圓裕 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (00223305)
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| キーワード | 制御性T細胞 / CD28 / スーパーアゴニスト / 半月体形成性糸球体腎炎 / FoxP3 / CD163 |
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| 研究概要 |
成果:(1)正常ラットに対するCD28スーパーアゴニスト(JJ316)の投与効果:正常WKYラットにJJ316を静注後3日目に脾臓を解析したところ制御性T細胞(以下Treg)分画の比率が投与量に依存的して増加した。(2)ラット半月体形成性腎炎に対するJJ316の短期効果:ラット半月体形成性腎炎誘導後3日目にJJ316を投与し8日目に解析した。(1)治療群で半月体形成率および尿タンパク量は有意に減少した(2)治療により糸球体に浸潤するTregは増加し、CD8+ T細胞およびマクロファージは減少していた。治療群ではCD163(ED2)+マクロファージが有意に増加していた(3)糸球体における炎症性サイトカインIL-6、TNF・、MCP-1の発現は治療により減少した(4)Th1サイトカイン発現が低下し、Th2サイトカインおよびTregサイトカイン発現が増加していた。(3)ラット半月体形成性腎炎に対するTreg adoptive transferの治療効果:上記の効果が真に増加したTregを介するものかを検証するために、正常WKYラットにJJ316を投与後3日目にTreg分画をsortして別の腎炎ラットに投与したところ、半月体形成率や尿タンパク量の減少などが再現できた。(4)ex vivoで脾臓あるいはリンパ節由来の単核球にJJ316を添加しTregの増幅を試みたが、一時的に2日後をピークにTregは増えるが、それを維持することができていない。
意義と重要性:(1)致死率の高い急速進行性糸球体腎炎のモデルで顕著な治療効果を認めたことは実臨床に対してもインパクトが大きい(2)adoptive transfer実験から前記(2)の効果の少なくとも一部はTregを介したものであること、JJ316による治療により糸球体へのCD163+マクロファージ(炎症の軽減に関与するとされる)の浸潤増加とTh1からTh2、Tregへのbiasを認め、これらが病態改善に関与している可能性があることなどメカニズムに関しても解析ができた。(3)Tregでの試験管内での増幅は難しく、生体内での減少は再現できていなかった。
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