研究課題
糖尿病性腎症は、わが国における透析療法導入の最大の原因疾患であり、腎症の成因を解明して新しい治療手段を開発することが喫緊の課題である。我々はこれまでの一連の研究によって、糖尿病性腎症の成因には、軽微な慢性炎症microinflammation)が関与しており、これは動脈硬化の成因と共通したメカニズムであることを明らかにした。さらに、我々の最近の研究の結果、osteopontin、RANTESやIP-10などのケモカイン・サイトカインやcholecystokinin(CCK)などの炎症関連分が、腎症の病因に関連している可能性があることが明らかになった。本研究では、糖尿病性腎症の進展におけるCCKとosteopontinの役割を詳細に解析するために、昨年度に引き続いて、CCK type A receptorとtype B receptorの単独ノックアウトマウスと両者のダブルノックアウトマウス(CCK-AB KOマウス)およびwild typeマウスに糖尿病を発症させ、腎障害の進展を比較したところ、CCK-AB KOマウスでは、他の系統のマウスに比較して、糖尿病発症後の腎障害の進展が著明に加速していることが明らかとなった。DNAマイクロアレイでは、CCK-AB KOマウスではwild typeマウスに比較して、腎臓における炎症性遺伝子群の発現が亢進していることが明らかとなった。さらに、CCK peptideを用いて、in vitroとin vivoにおけるCCKの作用を検討した、その結果、CCKが培養糸球体内皮細胞とマクロファージに対して、抗酸化作用、抗炎症作用および遊走抑制作用を示すことが明らかとなった。一方、osteopontin KOマウスに糖尿病を発症させると、腎組織障害、腎組織へのマクロファージの浸潤とサイトカイン産生が抑制されることが明らかとなった。
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