| 研究課題/領域番号 |
21591033
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
安部 秀斉 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60399342)
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| 研究分担者 |
秋山 治彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60402830)
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| キーワード | 糖尿病性腎症 / Smad1 / BMP4 / Sox9 / ALK3/6 / Scleraxis / HIF1 |
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| 研究概要 |
間葉系細胞由来の糸球体構成細胞が不可逆的に骨芽・軟骨細胞様形質変化をきたし、腎不全に至る分子病態を明らかとする目的で、軟骨細胞への分化マスター遺伝子であるSox9に着目した。(1)Sox9発現に影響を与えうる多数のサイトカインのうちで、BMP2/4の活性化が著明であることを確認した。これを用いて、長期暴露の影響を解析するために、ヒトメサンギウム細胞に長期反復投与を行った。これらの受容体以降のシグナルの活性化経路を明らかにするために、発現のプロファイルを作成した。(2)糖尿病性腎症ないし腎炎動物モデルを用いた既存の治療法の再評価のために、現在、一般に用いられている、インスリン、アンギオテンシン受容体拮抗薬、免疫抑制剤および低蛋白食などの効果をin vitroおよびin vivoモデルで解析した。一部のARBによってBMP-Sox9の発現抑制効果がみられた。また、硬化症の進行抑制との関連を解明するために、STZマウス・ネフローゼマウスを作成し、Sox9誘導に関与する血中・尿中のBMP2/4の測定のための、サンプル採集を行った。(3)BMP4およびSmad1コンディショナル トランスジェニックマウスの糸球体病変の解析を行い、腎糸球体内での強力な発現を惹起し、ヒト腎症に類似する病変を呈するstrainを用いて、糖尿病および腎炎を惹起した。これらの病理組織学的な変化と、腎機能・蛋白尿などの変化を経時的に評価し、糸球体硬化病変形成過程において、BMP4/Smad1-Sox9のシグナルの活性化がコントロールと比較して促進されていることを、免疫組織学的解析により確認した。(4)Backcrossを重ねたSox9コンディショナル トランスジェニックマウスにSTZを投与し、糖尿病を惹起した。また、硬化が著明なiNOSトランスジェニックマウスでは、末期腎不全の病態形成の最終段階までSox9が硬化部位に一致して発現が増強することを確認し、糖化ストレスおよび低酸素ストレスがBMP-Sox9のシグナルを活性化していることを確認した。
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