慢性腎臓病と心血管病の連関機序の解明と治療法開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591047
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
• 研究分担者: 富田 奈留也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70314432) ; 佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70449891)
• キーワード: 慢性腎臓病 / アルブミン尿 / 内皮機能障害 / バイオイメージング / 酸化ストレス / Glycocalyx / 心血管病

研究概要

(1) ROS/NO均衡変化の分子機序の解析:NOS uncouplingの分子機序の解析
糖尿病やメタボリックシンドロームなどの病態腎糸球体では、BH4低下に起因するNOS uncoupling、 NO産生低下とeNOS由来のROS産生亢進が生じる。BH4産生の律速酵素であるGTP-cyclohydrolase I(GTPCH)の遺伝子改変動物を用いて、本酵素の糸球体内皮機能維持、NOS uncoupling、 Glycocalyx変化、アルブミン尿出現における役割を明らかにした。L-arginine分解酵素Arginase1,2のCKD病態形成における役割を検討した。我々の開発したin situ可視化法を利用し、生成NO (bioavailble NO)をROSと同時に組織上で検出し、病態モデルにおける変化を検討し報告した
(2) Glycoclyx変化の分子機序の解析
病態腎における糖鎖分解酵素群の発現変化と、その機序を解析した。また糸球体からのアルブミン分子の漏出、血管透過性変化を解析する上で、2光子励起方式レーザー走査型顕微鏡を利用した。高い時間・空間分解能を有し生体臓器の深部まで、蛍光標識小分子の生体内挙動を3次元的に検出可能であり、長時間観察、動画で記録可能であった。各種分子量の蛍光標識probeを用いてラット、マウスの糸球体血流の可視化、アルブミン等のmacromoleculeの糸球体係蹄壁からの漏出状態を直接個々の糸球体毎に可視化する方法を確立した。糖鎖分解酵素を用いて、Glycocalyx層を破綻させ、Glycocalyx減少糸球体からのアルブミン尿の出現の有無を解析し、アルブミン尿出現におけるGlycocalyxの役割を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of klotho protein modulates uninephrectomy-induced compensatory renal hypertrophy by suppressing IGF-1 signals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Kuwabara A, Yorimitsu D, Kidokoro K, Nishi Y, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 407 ページ: 39-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of combination therapy of olmesartan plus azelnidipine or hydrochlorothiazide on renal and vascular damage in SHR/NDmcr-cp rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Yorimitsu D, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Kidney Blood Press Res. 巻: 34 ページ: 87-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial damage-induced impairment of angiogenesis in the aging rat kidney. (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Fujimoto S, Horike H, Ozeki M, Nagasu H, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 91 ページ: 190-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress in diabetic nephropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashihara N, Haruna Y, Kondeti VK, Kanwar YS.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 17 ページ: 4256-4269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deterioration of glomerular endothelial surface layer induced by oxidative stress is implicated in altered permeability of macromolecules in Zucker fatty rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara A, Satoh M, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Diabetologia. 巻: 53 ページ: 2056-2065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal denervation reduces glomerular injury by suppressing NAD(P)H oxidase activity in Dahl salt-sensitive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Kuwabara A, Yorimitsu D, Sakuta T, Tomita N, Kashihara N.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 25 ページ: 2889-2898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the renin-angiotensin system in the development of vascular damage in a rat model of arthritis : effect of angiotensin receptor blockers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakuta T, Morita Y, Satoh M, Fox DA, Kashihara N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 62 ページ: 1319-1328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan improves endothelial dysfunction and renal autoregulation in Dahl salt-sensitive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Haruna Y, Fujimoto S, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 33 ページ: 135-142
  • 査読あり
• [学会発表] Selective Estrogen Receptor Modulator Attenuates Alubumin-Induced Apoptosis in Renal Proximal Tubules through Inhibition ob Mitochondrial Stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Satoh M, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2010
  • 発表場所: Denver Colorado
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] Nitric Oxide Induces Tubular Cell Hypertrophy Via Cyclic GMP-Dependedent Protein Kinase in Rat Compensatory Renal Hypertrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2010
  • 発表場所: Denver Colorado
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] Over-Expression of GTP Cyclohydrolase-I Retards Development of Albuminuria and Ameliorates Renal Injuries in Diabetes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro K, Satoh M, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Renal Week 2010
  • 発表場所: Denver Colorado
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Mechanisms of acute tacrolims-induced nephrotoxicity and the renoprotective effects of telmisartan. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro K, Nagasu H, Satoh M, Nishi Y, Yorimitsu D, Kuwabara A, Sakuta T, Komai N, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: XLVII ERA-EDTA Congress 2010
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Renal denervation reduces glomerular superoxide production and protects from gromerular injury in Dahl salt-sensitive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Kidokoro K, Nishi Y, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: XLVII ERA-EDTA Congress 2010
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] Calcium channel blokers azelnidipine but not amlodipine reduce glomerular damages in Dahl salt -sansitive rats by suppression of sympathetic nerve system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi Y, Satoh M, Nagasu H, Kuwabara A, Yorimitsu D, Kidokoro K, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: XLVII ERA-EDTA Congress 2010
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] Glomerular endothelial glycocalyx was decreases by reactive oxygen species in Zucker obese fatty rat. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara A, Satoh M, Kidokoro K, Nishi Y, Nagasu H, Yorimitsu D, Sakuta T, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: 国際腎臓学会(ISN)NEXUS
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-04-17
• [学会発表] Renal denervation protects from glomerular injyury by suppressing NAD(P)H oxidase activity in Dahl salt-sensitive rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Satoh M, Kuwabara A, Sakuta T, Yorimitsu D, Namikoshi T, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: 国際腎臓学会(ISN)NEXUS
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] ARB/CCB combination therapy suppressed oxidative stress compared with ARB/HCTZ combination therapy in glomeruli and aorta of metabolic syndromemodel rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro K, Nagasu H, Satoh M, Kuwabara A, Sakuta T, Yorimitsu D, Nishi Y, Tomita N, Sasaki T, Kashihara N.
  • 学会等名: 国際腎臓学会(ISN)NEXUS
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-04-16