研究課題
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、90%は孤発性、約10%は家族性である。1993年に、家族性ALSの一部はCu/Zn superoxide dismutase(SOD1)の変異によることが発見された。その後、変異SOD1トランスジェニックマウスモデルの解析により、変異SOD1が神経細胞に対して毒性を発揮するだけでなく(自律性神経細胞毒性)、アストロサイトなどの非ニューロン細胞内の変異SOD1タンパク質が、ニューロンの変性を促進するという、非自律性神経細胞毒性機序による運動ニューロン変性の可能性が考えられている。本年度、SOD1変異を有する家族性ALS患者由来induced pluripotent stem cell(iPS細胞)を用いて、変異SOD1によるALSに対する治療薬を開発することを目的として研究を行った。これまで、京都大学医学部附属病院及び他病院神経内科通院中のSOD1変異を有するALS患者数名、あるいはSOD1変異を有さない他疾患患者から皮膚線維芽細胞を樹立し、その後、それらの細胞から、iPS細胞を樹立した。また既報告を一部改変し、運動ニューロンおよびアストロサイトへの分化誘導法を開発した。結果として、1.患者アストロサイトと変異SOD1トランスジェニックマウスモデル由来アストロサイトで共通に上昇する遺伝子/遺伝子パスウエイを同定した。その遺伝子産物の1つはALS患者髄液で上昇することが既に報告されており、ALSの疾患マーカーとして有用である可能性がある。2.患者運動ニューロンにおいて上昇および低下している遺伝子/遺伝子パスウエイを同定した。3.患者運動ニューロンにおいて、ALS病理組織で明らかになっている特徴的な病理学的変化の再現を同定した。
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