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局所脳虚血病態においては発症直後から強い虚血が加わる虚血中心と直ちに組織損傷を引き起こすほどではない虚血辺縁部が存在する。虚血発症早期の時点では内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)のSer1177部位リン酸化は亢進し、eNOS活性化が生じていた。しかしその後、組織損傷が進展拡大していくとeNOS蛋白発現は増加するものの、リン酸化は大きく低下しており、さらに単量体化によるuncoupling状態に陥っていた。その周辺領域ではeNOSリン酸化が保たれた状態で発現量が増加していた。虚血領域に対して側副血行路を介して血流を供給するため通常状態よりも脳血流量は増加し、その分shear stressがかかり、eNOSが活性化されたものと考える。脳虚血発症早期の時点でRho-kinase阻害薬を投与すると、組織損傷はeNOS活性化を介して軽減され、その結果eNOSのuncoupling状態も改善されていた。
高血圧自然発症ラット(SHR)では、週齢とともに血圧が上昇し、これに伴いeNOS-Ser1177のリン酸化は低下していた。アンジオテンシンIIの受容体拮抗薬(ARB)による降圧療法によりeNOSリン酸化低下は防ぐことができることを昨年見出しているが、cilostazolにはこれと独立してeNOSリン酸化を保持する効果があることを示した。降圧によらない内皮保護機構には内皮細胞におけるcAMP増加を介した系が関与していると考えられる。この効果によりeNOSを介した血管反応性も保持され、局所脳虚血が加わった際の脳組織損傷も軽減されることが示された。この結果は高血圧による脳小血管病予防法開発につながると考えられる。脳小血管病は脳卒中発症、認知機能障害、生命予後に深くかかわっており、今回得られた結果を臨床応用にむけてさらに発展させることが重要である。
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