| 研究概要 |
転写因子CREB (cAMP responsive elemcnt-binding protein)は、脳内に豊富に発現し、記憶、神経可塑性、細胞生存など幅広い神経機能、或いは病態に関与する。Salt-inducible kinase 2 (SIK2)、CREB-specific coactivatorであるtransducer of regulated CREB activity 1(TORC1/CRTC1)が神経細胞に豊富に発現し、SIK2はCREBを介した遺伝子発現を抑制している。大脳皮質神経細胞において、脳虚血時にはCa^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) 1/4の活性化により、SIK2が分解され、TORC1-CREBを介して下流の神経保護因子の発現を誘導する新規シグナル経路を世界で始めて同定(Neuron誌に報告)。脳虚血時神経細胞においてはNMDA受容体を介したCa^<2+>流入が重要であるが、特に今回我々が明らかとしたCaMK I/IV→SIK2分解→TORC1活性化という経路は、脳虚血の内因性保護シグナル、或いはsynaptic NMDA受容体(主にNR2A-containing NMDA受容体)を介した神経保護シグナルに関与していた。更にSIK2遺伝子欠損マウスを作製して検討したところ、SIK2KOマウスでの神経細胞生存促進効果、脳梗塞サイズ縮小を認めた。本研究は、従来のCREB Ser133の重要性の加え、SIK2によるTORC1-CREBシグナルの重要性も示され、特にCaMK IVは、CREB Ser133リン酸化促進、TORC1活性化、CBP Ser301リン酸化などを介してCREBを介した遺伝子発現を調節する。今回の成果は、SIK2, TORC1を標的とした治療が、脳梗塞、神経変性疾患に対して有効な治療法に繋がりうる可能性を示唆しうる。
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