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2011 年度 実績報告書

脳虚血急性期におけるグルタミン酸受容体サブタイプによる細胞応答の差異

研究課題

研究課題/領域番号 21591081
研究機関大阪大学

研究代表者

佐々木 勉  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20534879)

研究分担者 北川 一夫  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70301257)
キーワードNDMA受容体 / サブタイプ / NR2A / NR2B / α7 nchR / 脳虚血
研究概要

転写因子CREB (cAMP responsive element-binding protein)は、脳内に豊富に発現し、記憶、神経可塑性、細胞生存など幅広い神経機能、或いは病態に関与する。他方、NMDA受容体にはNR1/2A,NR1/2B,NR1/2Cなどのサブタイプが存在し、各々、発達段階における発現様式、神経系における役割は異なる。特にNR2Aサブタイプは神経保護に繋がり、NR2Bサブタイプは神経障害に繋がりうる。そのメカニズムとしては多岐にわたることが報告されている。まずCREBに関連しては、脳虚血時にはCa^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase(CaMK)1/4の活性化により、SIK2が分解され、TORC1-CREBを介して下流の神経保護因子の発現を誘導する新規シグナル経路を世界で始めて同定(Neuron誌に報告)。脳虚血時神経細胞においてはNMDA受容体を介したCa^<2+>流入が重要であるが、特に今回我々が明らかとしたCaMKI/IV→SIK2分解→TORC1活性化という経路は、脳虚血の内因性保護シグナル、或いはsynaptic NMDA受容体(主にNR2A-containing NMDA受容体)を介した神経保護シグナルに関与していた。更にSIK2遺伝子欠損マウスを作製して検討したところ、SIK2KOマウスでの神経細胞生存促進効果、脳梗塞サイズ縮小を認めた。本研究は、従来のCREB Ser133の重要性の加え、SIK2によるTORC1-CREBシグナルの重要性も示された。更に、NR1/NR2Bサブユニットの選択的阻害剤であるRo256981を、ラット永久閉塞モデルに投与したところ著しく梗塞サイズが縮小し、この梗塞サイズ縮小にはcalpain活性化によるタンパク分解阻害(CaMK4)、またはTRPC6チャンネルの発現亢進を抑制することなどが関与することを見出し現在論文執筆中である。一方、我々は、ニコチンによるnicotinic actylcholiene receptor (nAChR)活性化は神経細胞へのストレスに対する保護効果があり、特にα7 nAChRにおいては、その効果がTORC1-CREB経路であることも見出しており、これも現在論文執筆中である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Cilostazol, not aspirin, reduces ischemic brain injury via endothelial protection in spontaneously hypertensive rats2012

    • 著者名/発表者名
      Oyama N, et al
    • 雑誌名

      Stroke

      巻: 42(9) ページ: 2571-7

    • DOI

      10.1161/STROKEAIIA.110.609834

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A potent inhibitor of SIK2,3,3',7-trihydroxy-4'-methoxyflavon (4'-O-methylfisetin), promotes melanogenesis in B16F10 melanoma cells2012

    • 著者名/発表者名
      Kumagai A, Sasaki T, et al
    • 雑誌名

      PLos One

      巻: 6(10) ページ: E26148

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0026148

    • 査読あり
  • [雑誌論文] SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB2011

    • 著者名/発表者名
      Sasaki T, et.al.
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 69(1) ページ: 106-119

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2010.12.004

    • 査読あり
  • [学会発表] 神経細胞におけるニコチンによるCREB調節機構の検討2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木勉
    • 学会等名
      第23回日本脳循環代謝学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-11-05
  • [学会発表] 脳虚血後CaMKによるCRTC1-CREB制御機構に関する検討2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木勉
    • 学会等名
      第23回日本脳循環代謝学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-11-05
  • [学会発表] 脳虚血後SIK2-TORC1-CREB経路の動態2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木勉
    • 学会等名
      第36回日本脳卒中学会総会(Stroke2011)
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011-08-01
  • [学会発表] 脳虚血時におけるSIK-TORC1経路の意義2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木勉
    • 学会等名
      9th Future Forum Japan Symposium
    • 発表場所
      神戸(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-08
  • [学会発表] 塩誘導性キナーぜ(SIK2)によるTORC1-CREB経路を介する神経保護効果2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木勉
    • 学会等名
      第52回日本神経学会総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-05-19
  • [備考]

    • URL

      http://fsmed.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2011/002.html

  • [備考]

    • URL

      http://first.lifesciencedb.jp/archives/2112#more-2112

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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