| 研究概要 |
1.メタンフェタミン投与によるドパミンキノン神経障害時のアストログリア抗酸化機構の変化:
昨年度,アストログリアでのグルタチオン(GSH)およびメタロチオネイン(MT)の発現誘導およびその放出が,酸化ストレスによるドパミン(DA)神経障害に対する抗酸化機構として重要であることを,初代培養神経/アストログリア細胞および片側パーキンソン病(PD)モデルマウスを用いて示したが,同じく線条体でのDA放出を介してドパミンキノン毒性を惹起する覚せい剤メタンフェタミン投与マウスでは,アストログリアの増殖・活性化ならびにMT発現の著しい亢進が線条体において特異的に認められた
2.アストログリア増殖誘導によるアストログリアの抗酸化機構の変化とドパミン神経保護効果
初代培養線条体アストログリアあるいはアストログリア細胞株C6細胞に,5HT1Aアゴニスト8-OH-DPATおよびbuspironeを添加して,アストログリアの増殖誘導がみられる至適条件を見いだした.また,C6細胞では8-OH-DPAT添加によるアストログリアの増殖は,5HT1AアンタゴニストWAY100635およびS100β抗体添加で抑制され,5HT1Aアゴニストによるアストログリア増殖が5HT1Aレセプターへの作用とそれに続くS100β分泌によるものであることを明らかに出来た
正常マウスおよび片側PDモデルマウスに8-OH-DPATを連日投与し,アストログリアが増殖することを明らかにし,その至適濃度を見いだした.さらに,8-OH-DPAT連日投与により線条体のGSH量が増加し,DA神経機能が亢進することを明らかにできた
これらより,5HT1Aアゴニストが,アストログリアの増殖誘導を介したDA神経保護作用を併せ持ったPD治療薬となり得る可能性が示唆された
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