PTD融合タンパクを用いた脊髄小脳変性症の画期的治療法の開発と新規原因遺伝子同定

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591084
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 池田 佳生 岡山大学, 大学病院, 講師 (00282400)
• 研究分担者: 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / Asidan / 連鎖解析 / NOP56 / GGCCTGリピート / SCA36 / 運動ニューロン疾患 / RNA gain-of-function

研究概要

未知の病型の遺伝性脊髄小脳変性症の新規原因遺伝子同定を目指し、当施設で集積した常染色体優性遺伝形式を示す脊髄小脳変性症家系のうち、既知の病型(SCA1・SCA2・MJD/SCA3・SCA6・SCA7・SCA8・DRPLA)を除外した後、神経学的評価および脳画像解析にて均一の臨床表現型を示し、地理的にも隣接した地域出身の10家系を対象として解析した。これらの家系においては小脳失調症と運動ニューロン疾患を合併し、本疾患をAsidanと命名した。サンプルサイズの大きい3家系における連鎖解析の結果、chr.20p13領域に4-60のロッド値を認め、さらにfine mappingと最小候補領域に存在する遺伝子のDNAシークエンシングを行い、nucleolar protein 56 (NOP56)遺伝子イントロン1に存在するGGCCTGの6塩基繰り返し配列の異常延長を原因遺伝子変異として同定した(SCA36)。Asidan/SCA36の臨床像は小脳失調症で発症し、罹病期間が進むと共に舌や四肢の筋萎縮・線維束性収縮などの運動ニューロン障害が明らかとなる点が従来のSCAでは認められない特徴であることを明らかにした。また、患者リンパ芽球におけるRNA-FISH解析では、核内に延長したGGCCUGリピート転写産物からなるRNA-fociを認め、RNAgain-of-functionの分子病態が示唆される結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Differential clinical features in a pair of monozygotic twins with dentatorubropallidoluysian atrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yunoki T, Morimoto N, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K, Yamamoto Y
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 18 ページ: e100-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atorvastatin and pitavastatin protect cerebellar Purkinje cells in AD model mice and preserve the cytokines MCP-1 and TNF-α (2011)
  • 著者名/発表者名: Kozuki M, Kurata T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1388 ページ: 32-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 89 ページ: 718-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes a type of spinocerebellar ataxia (SCA36) accompanied by motor neuron involvement (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Abe K, Matsuura T, Ikeda Y, Hitomi T, Akechi Y, Habu T, Yang LW, Okuda H, Koizumi A
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 89 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparisons of acoustic function in SCA31 and other forms of ataxias (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kagai M, Kurata T, Yamshita T, Ohta Y, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Shiro Y, Matsuuta T, Abe K
  • 雑誌名: Neurol Res 巻: 33 ページ: 427-732
  • DOI: 10.1179/1743132810Y.0000000011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong neurogenesis, angiogenesis, synaptogenesis, and antifibrosis of hepatocyte growth factor in rats brain after transient middle cerebral artery occlusion (2011)
  • 著者名/発表者名: Shang J, Deguchi K, Ohta Y, Liu N, Zhang X, Tian F, Yamashita T, Ikeda Y, Matsuura T, Funakoshi H, Kakamura T, Abe K
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 89 ページ: 86-95
  • DOI: 10.1002/jnr.22524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Keap1-Nrf2 system and antioxidative proteins in mouse brain after transient middle cerebral artery occlusion (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Ikeda Y, Ohta Y, Deguchi K, Tian F, Shang J, Matsuura T, Abe K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1,370 ページ: 246-253
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive neurovascular disturbances in the cerebral cortex of Alzheimer's disease-model mice : protection by atorvastatin and pitavastatin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 197 ページ: 358-368
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.09.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] PSP as distinguished from CBD, MSA-P and PD by clinical and imaging differences at an early stage (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Kametaka S, Ohta Y, Morimoto N, Deguchi S, Deguchi K, Ikeda Y, Takao Y, Ohta T, Manabe Y, Sato S, Abe K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 2775-2781
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atorvastatin and pitavastatin improve cognitive function and reduce senile plaque and phosphorylated tau in aged APP mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Panin VL, Morimoto N, Ohta Y, Nagai M, Ikeda Y, Matsuura T. Abe K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1,371 ページ: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of cerebral spinal fluid pH and HCO3- with disease progression in ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Nagai M, Obta Y, Miyazaki K, Kurata T, Morimoto M, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Abe K
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 37 ページ: 74-78
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.05.013
  • 査読あり
• [学会発表] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in ALS model mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Kurata T, Kawai H, Ohta Y, Morimoto K, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20111201-20111203
• [学会発表] タッチパネル式簡易認知症スクリーニング検査を用いたALS患者認知機能の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森本展年、佐藤恒太、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111111-20111113
• [学会発表] Disruption of neurovascular unit relating to oxidative stress and mitochondrial deficit prior to motor neuron degeneration in ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Ohta Y, Morimoto N, Kurata T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 20110831-20110904
• [学会発表] PROTECTIVE EFFECT OF MITOCHONDRIAL TRANSCROPTION FACTOR A OVEREXPRESSION IN ALS MODEL MICE (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Miyazaki K, Kurata T, Ide T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 20110831-20110904
• [学会発表] In vivo optical imaging of early stage apoptosis in mice brain after transient cerebral ischemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu N, Deguchi K, Shang J, Zhang X, Tian FF, Yamashita T, Ohta Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • 学会等名: 第36回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110730-20110801
• [学会発表] ALSモデルマウス脊髄微小血管のIn vivoイメージング (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎一徳、正本和人、森本展年、太田康之、倉田智子、池田佳生、松浦徹、小畠隆行、菅野巌、阿部康二
  • 学会等名: 第6回分子イメージング学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110526-20110527
• [学会発表] 岡山大学神経内科における遺伝子検査1,000件の臨床疫学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 亀高さつき、池田佳生、阿部康二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタチンによる認知機能への影響についての研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] ALSモデルマウス脊髄血管におけるneurovascular unitの異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎一徳、太田康之、森本展年、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] ALSモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおけるα-synuclein、PINK1,DJ-1の発現について (2011)
  • 著者名/発表者名: 森本展年, 宮崎一徳, 倉田智子, 池田佳生, 松浦徹, 阿部康二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] SCA31および他の小脳失調症における聴覚障害の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田佳生、倉田智子、山下徹、太田康之、出口章子、出口健太郎、武久康、城洋志彦、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタテンによる認知機能への効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • 学会等名: 第53回日本老年学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-16