| 研究概要 |
ラミンA/C遺伝子(LMNA)の変異はエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー(AD-EDMD)、肢帯型筋ジストロフィー1B型(LGMD1B)、心筋症、早老症、脂肪異栄養症などの様々な疾患の原因となる。なぜ1つの遺伝子の異常がこれほど多彩な病気を引き起こすのかはわかっていない。
今年度、我々はラミンA/Cタンパク質に30箇所以上存在するリン酸化候補部位のうち、Ser5,Ser12,Thr416,Ser458のリン酸化をそれぞれ認識する抗リン酸化ラミンA/C抗体を作製し、疾患とリン酸化の関係を検討した。その結果、抗リン酸化Ser458抗体がAD-EDMD、LGMD1Bの患者筋に特異的に反応することを見出した。これらの患者はすべてラミンA/CのC末端免疫グロブリン様ドメインに遺伝子変異を有していたことから、リン酸化により免疫グロブリン様ドメインの機能又は構造に変化が生じることが、筋ジストロフィーの分子病態に関与する可能性が示唆された。また、この抗体は早老症や脂肪異栄養症の原因となる変異をもったラミンAとは反応しなかったことから、疾患特異性が示唆された。この抗体はAD-EDMD、LGMD1B患者のスクリーニングに使えることが期待される。
また、Ser458リン酸化を調節するキナーゼを同定するため、周辺配列を元に責任キナーゼを予測した結果、7種類のキナーゼが候補に挙げられた。AD-EDMD患者皮膚由来の繊維芽細胞を用い、候補キナーゼの阻害剤を投与してSer458のリン酸化に変化が生じるか検討中である。
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