肥満による脂肪細胞のインスリン抵抗性・中世脂肪合成能低下のメカニズムの解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591123
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢作 直也 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60420246)
• キーワード: 中性脂肪 / 肥満 / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム

研究概要

メタボリックシンドロームの病態の根幹をなす、肥満に伴うインスリン抵抗性の本質は、肥満に対するネガティブフィードバック機構であると考えられる。肥満時の肥大化した脂肪細胞にはインスリン抵抗性のひとつの表れとして、脂肪酸合成酵素(FAS)を始めとするlipogenic genesの発現の低下があることを我々は以前、マイクロアレイ解析等により見出し、報告した。このlipogenic genesの発現低下は脂肪細胞のインスリン抵抗性の結果であるとともに糖取り込み低下の原因にもなっているものと考えられ、肥大脂肪細胞の重要な特徴のひとつと言える。この現象の発生機序を解明することが、本研究のテーマである。本年度の研究成果として、脂肪組織にアデノウイルスによるFASプロモータールシフェラーゼレポーター遺伝子の導入を行い、in vivo imaging system(IVIS)によってFAS遺伝子のin vivoプロモーター解析を行ったところ、肥満動物の脂肪組織ではFAS遺伝子のプロモーター活性が低下しており、FAS遺伝子の発現が転写レベルで抑制されていることを明らかにすることができた。さらに、FAS遺伝子のプロモーター領域の各部位を詳細にin vivoプロモーター解析により調べることで、FAS遺伝子のインスリン作用による活性化メカニズム、および肥満・インスリン抵抗性下における抑制のメカニズムを解明することを目指して解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 11681-11691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob) mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 387 ページ: 511-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerdsis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Osuga J, Nagashima S, Ohshiro T, Igarashi M, Okazaki H, Takahashi M, Tazoe F, Wada T, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Nishi M, Takase S, Yahagi N, Yagyu H, Ohashi K, Nagai R, Kadowaki T, Furukawa Y, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 219-228
  • 査読あり
• [学会発表] Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p21WAF1/CIP1, is Involved in Adipocyte Differentiation and Hypertrophy, Linking to Obesity, and Insulin Resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-20090718
• [図書] 文系MRのための糖尿病自己学習ノート (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也、大西由希子
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 株式会社SCICUS