肥満による脂肪細胞のインスリン抵抗性・中性脂肪合成能低下のメカニズムの解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591123
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• キーワード: 中性脂肪 / 肥満 / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム / 脂肪細胞

研究概要

メタボリックシンドロームの病態の根幹をなす、肥満に伴うインスリン抵抗性の本質は、肥満に対するネガティブフィードバック機構であると考えられる。肥満時の肥大化した脂肪細胞にはインスリン抵抗性のひとつの表れとして、脂肪酸合成酵素(FAS)を始めとするlipogenic genesの発現の低下があることを我々は以前、マイクロアレイ解析等により見出し、報告した。このlipogenic genesの発現低下は脂肪細胞のインスリン抵抗性の結果であるとともに糖取り込み低下の原因にもなっているものと考えられ、肥大脂肪細胞の重要な特徴のひとつと言える。この現象の発生機序を解明することが、本研究のテーマである。本年度の研究成果として、脂肪組織にアデノウイルスによるFASプロモータールシフェラーゼレポーター遺伝子の導入を行い、in vivo imaging system (IVIS)によってFAS遺伝子のin vivoプロモーター解析を行ったところ、肥満動物の脂肪組織ではFAS遺伝子のプロモーター活性が低下しており、FAS遺伝子の発現が転写レベルで抑制されていることを明らかにすることができた。さらに、FAS遺伝子のプロモーター領域の各部位を詳細にin vivoプロモーター解析ならびにelectromobihty shift assayにより調べることで、EAS遺伝子のインスリン作用による活性化メカニズム、および肥満・インスリン抵抗性下における抑制のメカニズムを解明することを目指して解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka A, Iida K, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Matsuzaka T, Karasawa T, Sekiya M, Okada N, Igarashi M, Matsumori R, Ishii K, Nakagawa Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Yahagi N, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 1973-9
  • DOI: DOI:10.1161/ATVBAHA.110.221663
• [雑誌論文] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumadaki S, Karasawa T, Matsuzaka T, Ema M, Nakagawa Y, Nakakuki M, Saito R, Yahagi N, Iwasaki H, Sone H, Takekoshi K, Yatoh S, Kobayashi K, Takahashi A, Suzuki H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (Pdx-1) promoter by sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) (2011)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M, Oka J, Takeuchi Y, Okazaki H, Yamamoto T, Yahagi N, Matsuzaka K, Okazaki S, Osuga J, Yamada N, Murase T, Shimano H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Takahashi A, Saito R, Sekiya M, Igarashi M, Iwasaki H, Miyahara S, Koyasu S, Nakagawa Y, Ishii K, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yahagi N, Takekoshi K, Sone H, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓の脂質合成系におけるKLF15の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 西真貴子, 宝田亜矢子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 山本隆史, 石井清朗, 松坂賢, 中川嘉, 位高啓史, 片岡一則, 永井良三, 山田信博, 門脇孝, 島野仁
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20111215-16
• [学会発表] Fatty acid synthase遺伝子の脂肪組織でのin vivoプロモーター解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西真貴子, 矢作直也, 武内謙憲, 宝田亜矢子, 松坂賢, 石井清朗, 中川嘉, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20111215-16
• [学会発表] 飢餓における自律神経を介した肝・脂肪代謝制御の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦, 矢作直也, 武内謙憲, 山田哲也, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 熊谷真義, 太田啓介, 高梨幹生, 高瀬暁, 五十嵐正樹, 関谷元博, 飯塚陽子, 大橋健, 大須賀淳一, 影山晴秋, 塩田清二, 位高啓史, 片岡一則, 新島旭, 片桐秀樹, 岡芳知, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] 脂肪組織におけるアデノウィルスを用いたin vivoプロモーター(in vivo Ad-luc)解析手法によるFAS(fatty acid synthase)のプロモーター解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西真貴子, 矢作直也, 武内謙憲, 泉田欣彦, 宝田亜矢子, 松坂賢, 中川嘉, 久保田みどり, 升田紫, 熊谷真義, 太田啓介, 高梨幹生, 高瀬暁, 五十嵐正樹, 関谷元博, 山本隆史, 飯塚陽子, 大橋健, 大須賀淳一, 後藤田貴也, 山田信博, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] SHRのメタボリックシンドローム原因候補遺伝子(KAT-1)の欠損マウスを用いた生理的機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯塚陽子, 大須賀淳一, 喬荊, 武内謙憲, 高瀬暁, 高梨幹生, 西真貴子, 久保田みどり, 升田紫, 熊谷真義, 太田啓介, 山本隆史, 泉田欣彦, 矢作直也, 大橋健, 島野仁, 石橋俊, 藤田敏郎, 山田信博, 後藤田貴也, 門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-21
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリン抵抗性におけるp21 WAF1/CIP1の関与の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田みどり、矢作直也、武内謙憲、松坂賢、中川嘉、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、大橋健、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] 指先採血で測定可能なHbA1c測定機器を用いた、糖尿病早期発見の取り組み (2011)
  • 著者名/発表者名: 升田紫、矢作直也、太田啓介、熊谷真義、宝田亜矢子、武内謙憲、西真貴子、久保田みどり、高梨幹生、高瀬暁、泉田欣彦、飯塚陽子、門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] Hepato-vagal nerve pathway switches mobilizing energy sources from carbohydrates to lipids during fasting (2011)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、矢作直也、武内謙憲、西真貴子、宝田亜矢子、升田紫、久保田みどり、新島旭、山田哲也、片桐秀樹、岡芳知、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] p21^<WAF1/CIP1> is a molecular link between obesity and insulin resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田みどり、矢作直也、武内謙憲、井上訓之、三上素樹、石井清朗、松坂賢、中川嘉、升田紫、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、山田信博、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 肥満・メタボリックシンドロームの病態解明のための中性脂肪合成系の転写調節機構の研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第26回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 埼玉県大宮市(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-15
• [備考]
  • URL: http://metab.umin.ne.jp/