| 研究課題/領域番号 |
21591125
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (20332661)
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| 研究分担者 |
笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00272906)
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| キーワード | オレキシン / うつ / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / 糖代謝 / 視床下部 / 肝臓 / 加齢 |
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| 研究概要 |
うつ病ではインスリン抵抗性が増大し、糖尿病の発症リスクが増加する。また、うつ病患者の脳脊髄液中では視床下部ペプチドのオレキシンAの濃度が低下している。オレキシンは臓器連関を介して糖代謝調節に関与しているので、うつによるインスリン抵抗性の増大にはオレキシンの作用不全が介在している可能性が考えられる。そこで本年度は、まず、肝臓の糖新生制御における視床下部オレキシン作用の意義を検討した。マウスにピルビン酸を負荷すると、糖新生が誘発され、血糖値が上昇するが、オレキシンAの前処置により血糖上昇が有意に抑制された。高脂肪食負荷したマウスでは、さらに顕著なオレキシンによる抑制効果が認められた。一方、オレキシン欠損マウスでは、6ヶ月齢以上に加齢した場合、血清検査では肝機能の異常を認めなかったが、ピルビン酸負荷による血糖値の上昇が異常に増大した。また、インスリンをマウスの脳室内に投与すると、肝臓での糖新生の抑制に重要なSTAT3のリン酸化を誘発するが、オレキシンAを投与するとさらに強力なSTAT3のリン酸化を認めた。さらに、GeneChipを用いた網羅的遺伝子解析により、オレキシン欠損マウスの視床下部ではドパミンD1およびD2受容体が著明に減少していることを見出し、オレキシンによる糖代謝調節にはドパミン作用の介在が示唆された。このように、オレキシンは視床下部と肝臓の臓器連関を介して肝の糖新生を抑制する役割を果たしており、オレキシンの欠損により糖新生が異常に亢進することを明らかにした。また、社会性敗北ストレスを負荷したマウスでは、空腹時血糖の上昇が認められ、慢性的なうつにより血糖調節に異常を来す可能性を見出した。
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