| 研究概要 |
[目的]小胞体ストレス(ERS)は糖尿病における膵β細胞障害機序の一因として注目されている。一方、インクレチンのひとつであるGLP-1は、インスリン分泌の増強に加え膵β細胞障害に対し保護的に作用することが報告されている。本研究ではGLP-1シグナルの増強が、ERSによる膵β細胞障害に与える効果について検討した。[方法]Akitaマウスは、インスリン2遺伝子の点突然変異により異常インスリンが増加・蓄積し、ERSを介したアポトーシスにより膵β細胞障害を来たす自然発症糖尿病モデルマウスである。このAkitaマウスに、GLP-1アナログであるexendin-4(Ex-4)、およびインスリン非依存性に血糖を低下するフロリジンを2週齢から4週齢までの2週間腹腔内投与し、PBS投与群と分子生物学的に比較検討した。また、Akitaマウスのβ細胞株を用いてin vitroで同様にEx-4のβ細胞への影響を検討した。小胞体ストレスマーカー(CHOP,Bip,XBP-1)、細胞増殖(cyclinD)の定量的real time PCRによるmRNA発現に加え、蛋白発現に関してもWestern Blot法により検討を行った。[結果]Ex-4を投与したAkitaマウスの膵島では、CHOP,BipのmRNA発現量がEx-4投与群で有意に低値であったが、XBP-1の発現に変化は見られなかった。β細胞株を用いた検討では、Ex-4によりBipの発現に差が認められずCHOPのみ低下が認められた。[総括]GLP-1シグナルの増強は、主にERSによって惹起される膵β細胞アポトーシスを抑制して細胞保護効果を発揮することが示されたが、CHOPに対するより直接的な作用を介して抗アポトーシス効果を発揮していることが示唆された。
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