第3のガスメッセンジャー硫化水素の誘導性産生機序とその役割の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591146
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 仁木 一郎 大分大学, 医学部, 教授 (10262908)
• 研究分担者: 木村 俊秀 大分大学, 医学部, 助教 (60404373) ; 谷口 繁生 大分大学, 医学部, 助教 (90392406) ; 湯澤 由紀夫 名古屋大学, 医学部, 准教授 (00191479) ; 黒川 剛 愛知医科大学, 医学部, 教授 (50291406)
• キーワード: 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 生体分子 / 細胞・組織

研究概要

本研究課題では、第3のガス性メッセンジャーである硫化水素(H_2S)の産生酵素であるCSEとCBSの誘導機序と、H_2Sの担う細胞機能との関連を解析し、H_2S産生制御の意義を究明することを目的として、糖尿病に関わりの深い膵B細胞と腎組織を対象として行った。
平成21年度の研究では、CSEおよびCBSの発現調節に影響する様々な条件、H_2Sによる細胞死への影響と、これらの酵素の分布および発現調節の種・組織間の違い、さらに糖尿病状態における差異を検討した。
マウス膵島におけるH_2S産生酵素発現調節に関しては、インスリン分泌の中心的セカンドメッセンジャーである細胞内Ca^<2+>の上昇によってCSEが誘導されるのに対し、CBSの発現は一定していることがわかった。また、CSEは比較的ターンオーバーの長いタンパク質であることが明らかになった。マウス膵島および培養膵B細胞株を用いた細胞死に対する検討では、H_2Sが、高グルコースの他にも脂肪酸であるパルミチン酸による細胞死に対して保護的に働くことがわかり、H_2S産生酵素の基質であるL-システインによる長期処置によってインスリン分泌が改善することも証明された。H_2S産生酵素分布の種差の検討では、マウスとラットの膵島間でグルコースによるCSEの発現誘導パターンが異なることが明らかになった。ヒト検体の免疫染色は、私たちの作製したCSE抗体ではうまく染まらなかったので、用いる抗体を再検討することにした。
マウス腎での検討では、CSEとCBSの特徴的な発現パターンが明らかになり、尿細管で機能していることが示唆された。糖尿病モデルの腎臓においては、CSEの発現が減弱していることが明らかになった。これらの成果から、本年度の研究計画はほぼ達成されたといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Actin assembly controlled by GDP-Rab27a is essential for endocytosis of the insulin secretory membrane (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Taniguchi S, Niki I
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 496 ページ: 33-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] インスリン分泌過程研究の変遷 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村俊秀, 仁木一郎
  • 雑誌名: Islet Equality、メディカルレビュー社 (印刷中)
• [雑誌論文] Effects of 1-O-hexyl-2, 3, 5-trimethylhydroquinone on carbon tetrachloride-induced hepatic cirrhosis in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun An, Guo-Gang Feng, Lei Huang, Tsuyoshi Kurokawa, Toshiaki Nonami, Tatsuro Koide, Fumio Kondo, Toru Komatsu, Koji Tsunekawa, Yoshihiro Fujiwara, Hidemi Goto, Hiroshi Nishikawa, Tokutaro Miki, Satoru Sugiyama, Naohisa Ishikawa
  • 雑誌名: Hepatology Research (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel method for evaluating gluconeogenesis using hepatic cell lines, H4IIE and HepG2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Kanemoto N, Ban T, Sudo T, Nagano K, Niki I
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 491 ページ: 46-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRMP-2 directly binds to cytoplasmic dynein and interferes with its activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Arimura N, Hattori A, Kimura T, Nakamuta S, Funahashi Y, HirotsuneS, Furuta K, UranoT, Toyoshima Y, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 111 ページ: 380-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct interaction of Slp1 and Rab27 with TrkB receptor regulates its anterograde transport in axons (2009)
  • 著者名/発表者名: Arimura N, Kimura T, Nakamuta S, Taya S, Funahashi Y, Hattori A, Shimada A., Menager C., Kawabata S, Fujii K, Iwamatsu A, Segal RA, Fukuda M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Developmental Cell 16 ページ: 675-686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose-induced production of hydrogen sulfide may protect the pancreatic beta-cells from apoptotic cell death by high glucose (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Kimura T, Taniguchi S, Souma M, Kojima Y, Kimura Y, Kimura H, Niki I
  • 雑誌名: FEBS Letters 583 ページ: 377-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] インクレチンによる細胞量の調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 仁木一郎
  • 雑誌名: 月刊糖尿病「別冊・インクレチン」(稲垣暢也編)、医学出版 ページ: 37-44
• [雑誌論文] Lymphatic vessels develop during tubulointerstitial fibrosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto I, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Sawai A, Tanaka A, Maruyama S, Takei Y, Yuzawa Y, Matsuo S.
  • 雑誌名: International Society of Nephrology 75(8) ページ: 823-828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Injection of bleomycin in newborn mice induces autoimmune sialitis that is transferred by CD4 T cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Ito S, Nishio N, Yuzawa Y, Matsuo S, Isobe K.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 84(4) ページ: 351-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hobo A, Yuzawa Y, Kosugi T, Kato N, Asai N, Sato W, Maruyama S, Ito Y, Nishiyama A, Matsuo S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 119(6) ページ: 1616-1625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel culture system of mesenchymal stromal cells from human subcut aneous adipose tissue (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwashima S, Ozaki T, Maruyama S, Saka Y, Kobori M, Omae K, Yamaguchi H, Niimi T, Toriyama K, Kamei Y, Torii S, Murohara T, Yuzawa Y, Kitagawa Y, Matsuo S.
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 18(4) ページ: 531-532
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E-Selectin Ligand Basigin/CD147 Is Responsible for Neutrophil Recruitment in Renal Ischemia/Reperfusion (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Hobo A, Sato W, Miwa Y, Sakamoto K, Matsuo S, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 20(7) ページ: 1565-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lowering blood pressure blocks mesangiolysis and mesangial nodules, but not tubulointerstitial injury, in diabetic eNOS knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kosugi T, Heinig M, Nakayama T, Connor T, Yuzawa Y, Li Q, Hauswirth WW, Grant MB, Croker BP, Campbell-Thompson M, Zhang L, Atkinson MA, Segal MS, Nakagawa T.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 174(4) ページ: 1221-1229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zymosan, but Not Lipopolysaccharide, Triggers Severe and Progressive Peritoneal Injury Accompanied by Complement Activation in a Rat Peritonitis Model (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Ito Y, Hepburn N, Mizuno T, Noda Y, Yuzawa Y, Harris CL, Morgan BP, Matsuo S.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 183(2) ページ: 1403-1412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kosugi T, Nakayama T, Heinig M, Zhang L, Yuzawa Y, Sanchez-Lozada LG, Roncal C, Johnson RJ, Nakagawa T.
  • 雑誌名: American journal of physiology-Renal physiology 297(2) ページ: F481-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue-type plasminogen activator deficiency attenuates peritoneal fibrosis in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Maruyama S, Kato S, Sato W, Yamamoto J, Ozaki T, Nitta A, Nabeshima T, Morita Y, Mizuno M, Ito Y, Yuzawa Y, Matsuo S
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 297(6) ページ: F1510-1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of alfacalcidol for patients with predialysis chronic kidney disease may reduce cardiovascular disease events (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiura S, Inaguma D, Kitagawa A, Murata M, Kamimura Y, Sendo S, Hamaguchi K, Nagaya H, Tatematsu M, Kurata K, Yuzawa Y, Matsuo S.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 14 ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic values of C-reactive protein levels on clinical outcome after implantation of sirolimus-eluting stents in patients on hemodialysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Toriyama T, Aoyama T, Takahashi H, Amano T, Hayashi M, Tanaka M, Kawamura Y, Yasuda Y, Yuzawa Y, Maruyama S, Matsuo S, Matsubara T, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. Cardiovascular Interventions 2(6) ページ: 513-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of fever of unknown origin and subsequent antitubercular medications in hemodialysis patients : a two-year prospective study (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada R, Yuzawa Y, Kawamura T, Hamajima N, Watanabe Y, Matsuo S.
  • 雑誌名: Renal Failure 31(10) ページ: 863-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor(CTGF/CCN2)is increased in peritonea dialysis patients with high peritoneal solute transport rate (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizutani M, Ito Y, Mizuno M, Nishimura H, Suzuki Y, Hattori R, Matsukawa Y, Imai M, Oliver N, Goldschmeding R, Aten J, Krediet RT, Yuzawa Y, Matsuo S
  • 雑誌名: American journal of Physiology. Renal Physiology 298 ページ: F721-F733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenously administered darbepoetin alfa once a week could maintain hemoglobin level more efficiently than once every 2 weeks in patients on hemodialysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagaya H, Inaguma D, Kitagawa A, Murata M, Kamimura Y, Hamaguchi K, Tatematsu M, Suzuki S, Kurata K, Yuzawa Y, Matsuo S
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 14
  • 査読あり
• [学会発表] GDP型Rab27a結合タンパク質 coronin 3によるインスリン顆粒膜のエンドサイトーシス制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村俊秀, 谷口繁生, 仁木一郎
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] マウス膵B細胞に対する硫化水素の保護作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷口繁生, 康林, 木村俊秀, 仁木一郎
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] Renoprotective effect of human adipose tissue-derived stromal cells in acute kidney injury -Comparison between low and high serum cell culture condition- (2009)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Katsuno, Shoichi Maruyama, Takenori Ozaki, Tokunori Yamamoto, Yosuke Saka, Kazuhiro Furuhashi, Yukio Yuzawa, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: 41rd Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20091027-20091101
• [学会発表] Aortic Valve Calcification and Stenosis Is Strongly Associated with Cardiac and All-Cause Mortality in End-Stage Renal Disease Patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nasumoto, Hirotake Kasuga, Takanobu Toriyama, Yukio Yuzawa, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: 41rd Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20091027-20091101
• [学会発表] The Association of Adiponectin with Carotid Arteriosclerosis in Chronic Kidney Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Kasuga, Ryo Takahashi Keiko Kimura, Yutaka Ito, Rei Okada, Seiichi Matsuo, Takano bu Toriyama, Hirohisa Kawahara
  • 学会等名: 41rd Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, California, USA
  • 年月日: 20091027-20091101
• [学会発表] Roles of the GDP-dependent Rab27a effector coronin 3 in membrane traffic in the pancreatic beta cell (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村俊秀, 谷口繁生, 東家一雄, 仁木一郎
  • 学会等名: 45th Annual meeting of European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20090930-20091002
• [学会発表] Role of toll-like receptors in immune dysfunction?? (2009)
  • 著者名/発表者名: 湯澤由紀夫
  • 学会等名: 27th annual meeting of the International Society of Blood Purification
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 20090917-20090919
• [学会発表] In vivo silencing of a target by siRNA in contact hypersensitivity and tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: 湯澤由紀夫
  • 学会等名: The 2nd Annual Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell at CMBF 2009
  • 発表場所: China
  • 年月日: 20090808-20090810
• [学会発表] Cell therapy with adipose tissue derived stem cells for acute kidney injury (2009)
  • 著者名/発表者名: 湯澤由紀夫
  • 学会等名: The 2nd Annual Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell at CMBF 2009
  • 発表場所: China
  • 年月日: 20090808-20090810
• [学会発表] 腹膜透析(PD)患者のリン(P)代謝の問題点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平松英樹, 伊藤恭彦, 水野正司, 湯澤由紀夫, 松尾清一, 大矢和則, 福田直行
  • 学会等名: 第54回日本透析医学会学術集会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090605-20090607
• [学会発表] 保存期慢性腎不全(CRF)に全身性結節性痒疹を併発し、腹膜透析(PD)開始で著明に改善した一例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨田貴子, 増田智宏, 多和田光洋, 八島章人, 石本卓嗣, 尾崎武徳, 安田宜成, 佐藤和一, 水野正司, 伊藤功, 森田良樹, 丸山彰一, 伊藤恭彦, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第54回日本透析医学会学術集会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090605-20090607
• [学会発表] 名大関連病院レジストリー解析からの腹膜透析療法の傾向と問題点 (2009)
  • 著者名/発表者名: 水野正司, 伊藤恭彦, 田中章郎, 平松英樹, 渡辺緑子, 稲熊大城, 戸田晋, 檀原敦, 玉井宏史, 倉田久嗣, 春日弘毅, 志水英明, 松岡哲平, 鶴田吉和, 成瀬友彦, 平松武幸, 伊藤功, 丸山彰一, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第54回日本透析医学会学術集会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090605-20090607
• [学会発表] 培養を介さない脂肪由来細胞は腎再生促進因子を分泌しAKIを抑制する-臨床応用を前提とした検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸山彰一, 安田香, 尾崎武徳, 渡辺達人, 岩島重二郎, 坂洋祐, 山本徳則, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090603-20090605
• [学会発表] 経皮的腎生検禁忌症例に対する腹腔鏡下腎生検の有効性の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森田良樹, 服部良平, 丸山彰一, 湯澤由紀夫, 後藤百万, 松尾清一
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090603-20090605
• [学会発表] 脂肪由来間葉系細胞は急性腎障害を抑制する-低血清培養法と高血清培養法の比較検討- (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野敬之, 尾崎武徳, 古橋和拡, 坂洋祐, 岩島重二郎, 渡辺達人, 丸山彰一, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090603-20090605
• [学会発表] 腹膜透析(PD)の残腎機能・適正透析としての血中β2ミクログロブリン (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤恭彦, 水野正司, 渡辺緑子, 春日弘毅, 平松武幸, 鶴田吉和, 稲熊大城, 玉井宏史, 檀原敦, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090603-20090605
• [学会発表] Fabry 病患者に対する酵素補充療法を施行するまでの過程 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戸田晋, 櫻井洋, 阿部智子, 柴田敏, 檀原敦, 大倉誉暢, 伊藤恭彦, 湯澤由紀夫, 中村公俊
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090603-20090605
• [学会発表] A novel regulator of the renin-angiotensin system : the growth factor midkine (2009)
  • 著者名/発表者名: Akinori Hobo, Yukio Yuzawa, Tomoki Kosugi, Noritoshi Kato, Waichi Sato, Shoichi Maruyama, Yasuhiko Ito, Akira Nishiyama, Kenji Kadomatsu, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2009
  • 発表場所: Milano
  • 年月日: 20090522-20090526
• [学会発表] Induction of renal fibrosis by Bleomycin in new murine model of systemic sclerosis Analysis of the cellular mechanism of tissue fibrosis associated with autoimmunity (2009)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ishikawa, Sachiko Ito, Ken-ichi Isobe, Yukio Yuzawa, Sei-ichi Matsuo
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2009
  • 発表場所: Milano
  • 年月日: 20090522-20090526
• [学会発表] Basigin/CD147 is an E-selectin ligand on neutrophils and involved in renal damages induced by ischemia/reperfusion (2009)
  • 著者名/発表者名: Noritoshi Kato, Akinori Hobo, Tomoki Kosugi, Waich Sato, Yukio Yuzawa, Kenji Kadomatsu, Seiichi Matsuo
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2009
  • 発表場所: Milano
  • 年月日: 20090522-20090526
• [学会発表] 成長因子ミッドカインは、マウスにおいてレニン-アンギオテンシン系を調節する (2009)
  • 著者名/発表者名: 保浦晃徳, 湯澤由紀夫, 佐藤和一, 丸山彰一, 伊藤恭彦, 松尾清一
  • 学会等名: 第10回腎不全病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] -急性期の腎・肺相関- 急性腎障害(AKI)は Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome(ALI/ARDS)の予後規定因子である (2009)
  • 著者名/発表者名: 林宏樹, 鈴木祥代, 倉田圭, 稲熊大城, 片岡健, 近藤康博, 谷口博之, 杉山大典, 西村邦宏, 佐藤和一, 丸山彰一, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第10回腎不全病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Roles of the GDP-dependent Rab27a effector coronin 3 in actin assembly and endocytosis of the insulin granule membranes (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村俊秀, 谷口繁生, 原口美帆, 東家一雄, 仁木一郎
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] インクレチンの何が期待されているのか (2009)
  • 著者名/発表者名: 仁木一郎, 木村俊秀, 谷口繁生
  • 学会等名: 第30回臨床薬理学会シンポジウム「糖尿病薬新薬開発と Clinical/Research Question の解決」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] GDP型Rab27aによるインスリン顆粒膜のリサイクリング制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木村俊秀
  • 学会等名: 第2回 Incretin & Islet Initiative
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] 硫化水素による細胞ストレス抑制と膵B細胞保護 (2009)
  • 著者名/発表者名: 谷口繁生, 康林, 木村俊秀, 仁木一郎
  • 学会等名: 第62回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] -急性期の腎・肺相関- 急性腎障害(AKI)は Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome(ALI/ARDS)の予後規定因子である (2009)
  • 著者名/発表者名: 林宏樹, 鈴木祥代, 倉田圭, 稲熊大城, 片岡健, 近藤康博, 谷口博之, 杉山大典, 西村邦宏, 佐藤和一, 丸山彰一, 湯澤由紀夫, 松尾清一
  • 学会等名: 第1回 JAPAN AKI Summit
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-08
• [学会発表] The Rab27a cycle synchronizes membrane recycling in the pancreatic beta cell. Asia Islet Biology & Incretin Symposium (2009)
  • 著者名/発表者名: 仁木一郎, 木村俊秀
  • 学会等名: Asia Islet Biology & Incretin Symposium
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2009-08-02
• [学会発表] 成長因子ミッドカインは、マウスにおいてレニン-アンギオテンシン系を調節する (2009)
  • 著者名/発表者名: 保浦晃徳, 湯澤由紀夫, 佐藤和一, 丸山彰一, 伊藤恭彦, 松尾清一
  • 学会等名: 第1回腎疾患と高血圧研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] Biomarkers as windows into the pathogenesis of AKI : Midkine (2009)
  • 著者名/発表者名: 湯澤由紀夫
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2009
  • 発表場所: Milano
  • 年月日: 2009-05-23
• [備考]
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/pharmacology/subject.html