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2011 年度 実績報告書

第3のガスメッセンジャー硫化水素の誘導性産生機序とその役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21591146
研究機関大分大学

研究代表者

仁木 一郎  大分大学, 医学部, 教授 (10262908)

研究分担者 木村 俊秀  大分大学, 医学部, 准教授 (60404373)
谷口 繁生  大分大学, 医学部, 助教 (90392406)
湯澤 由紀夫  藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00191479)
キーワード糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 生体分子 / 細胞・組織
研究概要

本研究課題の目的は、第3のガス性メッセンジャーである硫化水素(H_2S)の産生酵素cystathionine-γ-lyase(CSE)の誘導機序とH_2Sの担う細胞機能との関係を、糖尿病に関わりの深い膵B細胞と腎組織を用いて解析し、E_2S産生制御の意義を究明することである。平成23年度の研究では、膵B細胞におけるグルコースによるCa^<2+>依存性CSE発現誘導機序、糖尿病モデルマウス腎組織におけるCSE発現減少とH_2Sによる腎機能保護が明らかになった。阻害薬を用いた薬理学的実験、siRNAを用いた遺伝子ノックダウン実験、ルシフェラーゼレポーターシステムを用いたプロモーターアッセイから、膵B細胞のCSE発現誘導には、Ca^<2+>/calmodulin依存性プロテインキナーゼ(CaMK)II、MAPキナーゼカスケード(MEK-ERK)、ERKによりリン酸化される転写因子Sp1、Elk1が必要であることがわかった。重症糖尿病モデルマウスの腎尿細管では、CSEの発現が減少していること、また、このモデルマウスにH_2SドナーNaHSを投与すると、腎機能が改善する(毛細血管拡張、腎血流量増加)ことがわかった。本年度および昨年度までの成果より、膵B細胞では、糖尿病状態での血糖上昇に応じて、細胞内Ca^<2+>濃度の上昇、プロテインキナーゼ(CaMKII、MEK、ERK)の活性化、さらに、Sp1、Elk1のリン酸化が起こり、CSEの発現が誘導され、その結果産生されたH_2Sが、抗酸化作用を介して膵B細胞の糖毒性を回避する役割を果たすことが明らかになった。腎臓においては、CSEを介したH_2S産生が腎機能の維持に重要であり、また、H_2Sが糖尿病性腎症の治療に有用であることも明らかになった。これらの成果は、私たちの提唱する、H_2Sの内因性ブレーキ(intrinsic brake)説を強く支持すると考えられる。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (10件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Protein phosphorylation involved in the gene expression of the hydrogen sulphide producing enzyme cystathionine γ-lyase in the pancreatic β-cell2012

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi S, Kimura T, Umeki T, Kimura Y, Kimura H, Ishii I, Itoh N, Naito Y, Yamamoto H, Niki I
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Endocrinol.

      巻: 350 ページ: 31-38

    • DOI

      doi:10.1016/j.mce.2011.11.016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 膵B細胞における硫化水素産生と細胞保護作用2012

    • 著者名/発表者名
      仁木一郎
    • 雑誌名

      日本薬理学会誌

      巻: 139 ページ: 13-16

  • [雑誌論文] Significance of hydrogen sulfide production in the pancreatic β-cell2011

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi S, Niki I
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Sci.

      巻: 116 ページ: 1-5

    • DOI

      doi:10.1254/jphs.11R01CP

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rab27a in pancreatic beta-cells, a busy protein in membrane trafficking2011

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Niki I
    • 雑誌名

      Prog.Biophys.Mol.Biol.

      巻: 107 ページ: 219-223

    • DOI

      doi:10.1016/j.pbiomolbio.2011.06.016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of free light chain removal by four blood purification methods2011

    • 著者名/発表者名
      Kanayama K, Ohashi A, Hasegawa M, Kondo F, Yamamoto Y, Sasaki M, Hayashi H, Kato M, Hattori R, Yamashita H, Arai J, Ishii J, Emi N, Yuzawa Y
    • 雑誌名

      Ther.Apher.Dial.

      巻: 15 ページ: 394-399

    • DOI

      doi:10.1111/j.1744-9987.2011.00964.x

    • 査読あり
  • [学会発表] Rab27aとcoronin3の細胞内局在を規定する新規GDP依存性Rab27aエフェクターの同定2012

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀、山岡真美、谷口繁生、仁木一郎
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      2012-03-16
  • [学会発表] マウス膵β細胞における硫化水素産生酵素のカルシウム依存性発現調節2012

    • 著者名/発表者名
      谷口繁生、木村俊秀、岡本光弘、仁木一郎
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      2012-03-15
  • [学会発表] Rab27a-GAP新規結合タンパク質の探索2011

    • 著者名/発表者名
      山岡真美、木村俊秀、谷口繁生、仁木一郎
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市
    • 年月日
      2011-12-15
  • [学会発表] GDP型Rab27a結合タンパク質coronin3の細胞内局在を制御する機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀、山岡真美、谷口繁生、仁木一郎
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神奈川県横浜市
    • 年月日
      2011-12-15
  • [学会発表] 膵島における硫化水素産生酵素の発現調節の種差について2011

    • 著者名/発表者名
      谷口繁生、木村俊秀、岡本光弘、仁木一郎
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      福岡県福岡市
    • 年月日
      2011-11-20
  • [学会発表] GDP型Rab27aエフェクターによる分子クラスターの形成とエンドサイトーシスの制御2011

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀、山岡真美、谷口繁生、仁木一郎
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      福岡県福岡市
    • 年月日
      2011-11-20
  • [学会発表] 低分子量GTP結合タンパク質(Gタンパク質)におけるGDP依存性エフェクターの発見2011

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀
    • 学会等名
      第8回九州先進糖尿病研究会
    • 発表場所
      福岡県福岡市
    • 年月日
      2011-10-29
  • [学会発表] Gタンパク質におけるGDP型依存性エフェクターの発見と膵B細胞での役割2011

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀
    • 学会等名
      群馬大学生体調節研究所グローバルCOE特別セミナー
    • 発表場所
      群馬県前橋市
    • 年月日
      2011-06-17
  • [学会発表] 硫化水素が膵B細胞を保護する分子機序の検討2011

    • 著者名/発表者名
      谷口繁生、康林、木村俊秀、仁木一郎
    • 学会等名
      第54回日本糖尿病学会
    • 発表場所
      北海道札幌市
    • 年月日
      2011-05-20
  • [学会発表] インスリン顆粒膜のエンドサイトーシスを調節するGDP型Rab27aエフェクターによる分子クラスターの形成2011

    • 著者名/発表者名
      木村俊秀、山岡真美、谷口繁生、仁木一郎
    • 学会等名
      第54回日本糖尿病学会
    • 発表場所
      北海道札幌市
    • 年月日
      2011-05-19
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.oita-u.ac.jp/pharmacology/subject.html

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公開日: 2013-06-26  

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