小胞体ストレス応答の破綻による膵β細胞障害とインスリン抵抗性の分子機構

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21591147
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 石原 寿光 日本大学, 医学部, 教授 (60361086)
• 研究分担者: 岡本 真由美 日本大学, 医学部, 講師 (80349993)
• 連携研究者: 山口 賢 日本大学, 医学部, 助教 (70451614) ; 佐川 知雅子 日本大学, 医学部, 助子 (30459896)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 糖尿病 / 膵島 / シグナル伝達

研究概要

細胞内の小胞体の機能異常が、様々な疾患の根底に隠れていることが想定されている。私たちは、小胞体の恒常性の維持に重要である転写因子ATF6αの欠損マウスを高脂肪食で飼育するなどの方法で解析した。その結果、ATF6αひいては小胞体の機能異常が、糖尿病の基本病態であるインスリン分泌障害とインスリン抵抗性亢進に複雑に絡んでいることが明らかとなった。さらに、本研究において、膵β細胞の小胞体機能維持に重要と思われる新たな遺伝子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Atf 6alpha-null mice are glucose intolerant due to pancreatic beta-cell failure on a high-fat diet but partially resistant to diet-induced insulin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Usui M, Yamaguchi S, Tanji Y, Tominaga R, Ishigaki Y, Fukumoto M, Katagiri H, Mori K, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Metabolism 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1016/j.metabol.2012.01.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic nuclear factor 1alpha(HNF1alpha) dysfunction down-regulates X-box-binding protein 1(XBP1) and sensitizes beta-cells to endoplasmic reticulum stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Kirkpatrick CL, Wiederkehr A, BaquieM, Akhmedov D, Wang H, Gauthier BR, Akerman I, Ishihara H, Ferrer J, Wollheim CB
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 323000-32312
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M111.247866.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of endoplasmic stress protein C/EBP homologous protein in arteriosclerosis acceleration with augmented biological stress responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Ishigaki Y, Yamada T, Kondo K, Yamaguchi S, Imai J, Uno K, HasegawaY, Sawada S, Ishihara H, Oyadomari S, Mori M, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 ページ: 830-839
  • DOI: doi:10.1161/circulationaha.110.014050.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleuki n-6 enhances glucose-stimulated insu lin secretion from pancreatic beta-cells : potential involvement of the PLC-IP3 dependent pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Imai J, Yamada T, IshigakiY, Kaneko K, Uno K, Hasegawa Y, Ishihara H, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 537-547
  • DOI: doi:10.2337/db10-0796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The JNK pathway modulates expression and phosphorylation of the translational suppressor 4E-BP1 in MIN6 pancreatic beta-cells under oxidative stress conditions (2010)
  • 著者名/発表者名: Tominaga R, Yamaguchi S, Satake C, Usui M, Tanji Y, Kondo K, Katagiri H, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Cell Biochem Funct 巻: 28 ページ: 387-393
  • DOI: DOI:10.1002/cbf.1667.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wolfram syndrome 1 gene negatively regulates ER stress signaling in rodent and human cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Fonseca SG, Ishigaki S, Oslowski CM, Lu S, Lipson KL, Ghosh R, Hayashi E, Ishihara H, Oka Y, Permutt MA, Urano F
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 744-755
  • DOI: doi:10.1172/JCI39678.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carotid arterial elasticity is a sensitive atherosclerosis value reflecting visceral fat accumulation in obese subjects (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokita A, Ishigaki Y, Okimoto H, Hasegawa H, Koiwa Y, Kato M, Ishihara H, Hinokio Y, Katagiri H, Kanai H, Oka Y
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 206 ページ: 168-172
  • 査読あり
• [学会発表] Therapeutic strategy fortype 2 diabetes mellitus based on physiology of islet hormone secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: The 16^<th> Japan-Korea symposium on diabetes mellitus
  • 発表場所: 浦安市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Zcchc12/Sizn1 is a novel ER stress-responsive gene expressed in the pancreatic beta cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: The 47^<th> European association for study of diabetes annual meeting
  • 発表場所: Lisbon, Spain
  • 年月日: 2011-09-14
• [学会発表] ATF6α deletion accelerates beta cell loss but improves insulin sensitivity in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Usui M
  • 学会等名: The 71^<st> Scientific sessions of American diabetes association
  • 発表場所: SanDiego, U. S. A.
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] Transcriptional and tran slational control in adaptive stress responses in pancreatic beta cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 糖尿病とがん (2011)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第50回日本消化器がん検診学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] ATF6α欠損マウスを用いたATF6α欠損が耐糖能に与える影響についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 薄井正寛
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] WFS1遺伝子欠損マウスにおけるDPP-4阻害薬(vildagliptin)の膵β細胞保護効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丹治泰裕
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] インスリン治療のup to date (2011)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] インスリン・グルカゴン分泌機構からみた2型糖尿病治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第45回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2011-02-18
• [学会発表] Translational and transcriptional regulation of stress responses in glucose homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Cell type-specific trans criptional regulation of 4E-BP1 under ER stress in MIN6 beta-cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: The 46^<th> European association for study of diabetes annual meeting
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 膵β細胞における小胞体ストレス応答と酸化ストレス応答のクロストーク (2010)
  • 著者名/発表者名: 富永竜
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] 新規小胞体ストレス蛋白CRELD2の蛋白特性についての検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口賢
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Transcriptional and tran slational regulation in adaptive res ponses to environmental stress in pancreatic beta cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H
  • 学会等名: The official satellite symposium of the 14th international congress of endocrinology "New insight into pathogenesis and treatment of diabetes"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] 2型糖尿病の病態形成におけるインスリン分泌機構の障害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第44回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] 膵β細胞におけるATF6αの役割: ATF6α欠損マウスを用いた検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 薄井正寛
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 動脈硬化発症・進展におけるCHOPの役割の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高俊弘
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] 加齢・老化と膵β細胞ストレス応答 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] Lilly賞受賞講演: 2型糖尿病発症における膵β細胞障害の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2009-05-22
• [備考]
  • URL: http://www.med.nihon-u.ac.jp/department/dmet